Analiza oparta na wielu platformach zidentyfikowała cztery główne skupiska brodawkowatego raka nerkowokomórkowego (RCC). Klaster C1 był w przeważającej mierze typem 1 brodawkowatego RCC i był silnie związany z przyrostem chromosomu 7 i 17, mutacją MET i wczesnym stadium rozwoju nowotworu. Klaster C2a był w przeważającej mierze brodawkowatym RCC typu 2 we wczesnym stadium rozwoju, podczas gdy klaster C2b składał się wyłącznie z brodawkowatych RCC typu 2 i niesklasyfikowanych i był związany z wyższym stadium rozwoju guza i mutacjami genów SETD2, PBRM1 i BAP1. Grono C2c składało się wyłącznie z brodawkowatych RCC typu 2 i niesklasyfikowanych i wykazywało fenotyp metylatora wysp CpG (CIMP). Najlepsze przeżycie wiązało się z klastrami C1 i C2a, podczas gdy pacjenci z guzami z klastra C2b mieli gorsze przeżycie. Klaster C2c był związany z najgorszą przeżywalnością.
Rak nerkowokomórkowy (RCC), najczęstsza postać raka nerki u dorosłych, nie jest pojedynczą chorobą, ale raczej zbiorem różnych typów nowotworów napędzanych odrębnymi zmianami genetycznymi, które powstają w obrębie tej samej tkanki. Brodawkowaty RCC stanowi 15 do 20 procent rozpoznań RCC i może występować jako agresywny, pojedynczy guz lub jako wiele wolno rosnących guzów.
Brodawkowaty RCC ma dwa główne podtypy, typ 1 i typ 2, które są rozróżniane histologicznie. Obecnie niewiele wiadomo na temat genetycznego podłoża niedziedzicznego brodawkowatego RCC, a pacjenci są leczeni w zależności od stadium choroby. Jeśli choroba zostanie wcześnie wykryta, zwykle można ją wyleczyć chirurgicznie. Jednakże nie istnieją skuteczne formy leczenia zaawansowanej choroby. Aby zapewnić wgląd w ten złożony typ guza nerki, W. Marston Linehan, M.D., szef Oddziału Onkologii Urologicznej CCR, oraz liczni współpracownicy z The Cancer Genome Atlas Research Network przeprowadzili rozległą analizę genomową 161 guzów brodawkowatego RCC w badaniu opublikowanym w New England Journal of Medicine w listopadzie 2015 r.
Na podstawie histologii guza badacze zidentyfikowali 75 guzów typu 1, 60 guzów typu 2 oraz 26 guzów, których nie można było sklasyfikować jako typ 1 lub typ 2. Większość guzów typu 1 była zlokalizowana (stadium I), podczas gdy guzy typu 2 częściej były zaawansowane lub dawały przerzuty (stadium III lub IV), co jest zgodne z wcześniejszymi badaniami. Analiza zmian chromosomowych ujawniła trzy podgrupy.
Jedna grupa, składająca się głównie z typu 1 i innych guzów o niskim stopniu złośliwości, wykazywała przyrosty chromosomalne, szczególnie chromosomów 7 i 17. W pozostałych dwóch grupach przeważały guzy typu 2. Jeden z nich wykazywał niewiele zmian w liczbie kopii genomu, podczas gdy drugi miał wiele strat chromosomowych i był związany z gorszym przeżyciem pacjentów.
Badacze następnie sekwencjonowali wyrażone regiony genomów w 157 guzach, aby zidentyfikować potencjalne mutacje. Znacząco zmutowane geny obejmowały MET, SETD2, NF2, KDM6A i SMARCB1, które zostały zmienione w 24 procentach guzów. Ocena genów wcześniej związanych z rakiem ujawniła sześć dodatkowych znacząco zmutowanych genów: FAT1, BAP1, PBRM1, STAG2, NFE2L2 i TP53, które zwiększyły liczbę guzów ze zmianami do 36 procent. Kilka ze zidentyfikowanych genów jest składnikami dobrze znanych szlaków związanych z nowotworami, w tym szlaku sygnałowego Hippo, kompleksu SWI/SNF i kompleksów modyfikujących chromatynę, i były one zmutowane zarówno w guzach typu 1, jak i typu 2. Zidentyfikowali również fuzje genów obejmujące TFE3 i TFEB, które były wcześniej związane z brodawkowatym RCC.
Gdy zbadali zmiany w zależności od podtypu brodawkowatego RCC, naukowcy znaleźli kilka zmian, które były specyficzne dla każdego z nich. Na przykład, większość mutacji MET została zidentyfikowana w guzach typu 1. Obejmowały one ekspresję alternatywnej transkryptu MET RNA, która może powodować niezależną od ligandu aktywację MET. Z kolei mutacje w CDKN2A, wynikające z utraty chromosomu 9p21, a także mutacje w SETD2, BAP1 i PBRM1 były związane z guzami typu 2. Badacze zidentyfikowali również liczne loci z somatycznie zwiększoną metylacją DNA w dziewięciu guzach, które nie były zmetylowane w dopasowanej zdrowej tkance, co określili jako CpG Island Methylator Phenotype (CIMP). Osiem z tych guzów było typu 2, a pacjenci z guzami związanymi z CIMP byli młodsi w momencie diagnozy i mieli znacznie mniejsze szanse na przeżycie.
Poprzez połączenie analiz zmian liczby kopii, metylacji DNA, poziomu messenger RNA i mikroRNA oraz ekspresji białek, badacze zidentyfikowali cztery klastry guzów. Klaster C1 był wzbogacony o guzy typu 1 i był związany z wzmocnieniem chromosomu 7, mutacją MET i wczesnym stadium rozwoju guza. Klaster C2a obejmował głównie typ 2, ale był również związany z wczesnym stadium rozwoju guza oraz wzorcem metylacji DNA, zwanym klastrem 2. Klaster C2b składał się wyłącznie z typu 2 i niesklasyfikowanych brodawkowatych RCC i był związany z zaawansowanym rozwojem guza, mutacją SETD2 i drugim wzorcem metylacji, klastrem 1. Wreszcie, brodawkowate RCC związane z CIMP tworzyły klaster C2c. Jedną z cech wyróżniających guzy typu 2, która wyłoniła się z połączonej analizy, była zwiększona ekspresja szlaku NRF2-antioxidant response element (ARE), czego przykładem jest ekspresja dobrze znanego genu NRF2-ARE – NQO1. Ekspresja NQO1 była najniższa w guzach z klastra C1, pośrednia w guzach z klastrów C2a i C2b, a najwyższa w guzach z klastra C2c. Co ciekawe, zwiększona ekspresja NQO1 była związana ze zmniejszoną przeżywalnością.
Naukowcy zauważyli, że niektóre guzy nie posiadały oczywistych mutacji powodujących raka. Ręczna ocena ujawniła mutacje w znanych genach związanych z nowotworami, w tym PTEN, NRAS, KRAS, TP53, TSC2 oraz rodzin MLL i ARID, w 27 procentach guzów. Większość z pozostałych 37 guzów była typu 1 i wykazywała wzmocnienie chromosomu 7, co jest obserwowane w wielu innych typach nowotworów i może być czynnikiem sprawczym, ponieważ jest związane ze zwiększoną ekspresją MET. Jednakże, dodatkowe geny na chromosomie 7, w tym EGFR, uniemożliwiają ostateczną identyfikację konkretnego genu sprawczego w tych guzach.
Podsumowując, analizy przeprowadzone przez badaczy ujawniły, że typ 1 i typ 2 brodawkowatego RCC są dwiema odrębnymi chorobami, a typ 2 może być dalej podzielony na trzy podgrupy. Ta ulepszona klasyfikacja brodawkowatego RCC może prowadzić do opracowania bardziej specyficznych, ukierunkowanych terapii, jak również do poprawy zarządzania chorobą i projektowania badań klinicznych.
Powiązane zasoby:
Znajdź otwarte badania kliniczne w naszym Oddziale Onkologii Urologicznej.
Dane uzupełniające w NCI Genomic Data Commons
Aby dowiedzieć się więcej na temat brodawkowatego RCC, odwiedź:
Brodawkowaty rak nerkowokomórkowy
Brodawkowaty rak nerkowokomórkowy – My Pediatric and Adult Rare Tumor Network
Brodawkowaty rak nerki
Brodawkowaty rak nerki