Wciąż czujemy ból Vioxxu

30 września 2004 roku Vioxx (rofecoxib), niesteroidowy lek przeciwzapalny (NSAID), który był dostępny na rynku od 1999 roku, został nagle wycofany przez producenta MSD z powodu obaw o jego wpływ na zdrowie układu sercowo-naczyniowego.

Dziedzictwem tego niegdyś przebojowego leku było przekształcenie systemu regulacji leków i ponowna ocena, nie tylko inhibitorów cyklooksygenazy(COX)-2 (jak Vioxx), ale całej klasy.

„Debata na temat Vioxxu podkreśliła, że istniały obawy dotyczące wszystkich NLPZ i spowodowała ponowne zbadanie całej klasy leków”, mówi Alan Silman, który był wtedy konsultantem reumatologiem, a obecnie jest dyrektorem medycznym w Arthritis Research UK. „Po co ryzykować nawet niewielką szansę poważnego zdarzenia, takiego jak zdarzenie sercowo-naczyniowe, dla leków dających ulgę w objawach i nie wpływających na wynik choroby?”

W szczytowym momencie swojej świetności w 2003 roku, Vioxx stanowił 10,3% wszystkich recept na NLPZ w Anglii, z ponad 2,1 milionami wydanych recept
. W 2004 roku w Anglii wydano ponad 2,5 miliona recept na konkurencyjny produkt COX-2, Celebrex (celekoksyb), który został wprowadzony na rynek wkrótce po Vioxxie. Jednak w 2005 r., rok po wycofaniu Vioxxu, liczba recept na Celebrex spadła do około 800 000. Chociaż jest on nadal obecny na rynku, do 2013 r. liczba recept na Celebrex spadła do nieco poniżej 340 000.

W 1999 r. wydano około 18,5 mln pozycji recept na leki z klasy NLPZ, w tym inhibitory COX-2, ale w 2013 r. liczba ta spadła do 15,5 mln pozycji1.

Regulatorzy wciąż oceniają bezpieczeństwo stosowania NLPZ – jeszcze w czerwcu 2014 roku Europejska Agencja Leków (EMA) ogłosiła, że dokonuje przeglądu ibuprofenu w dużych dawkach (patrz oś czasu).

Nieznane zagrożenia

W latach 90. ubiegłego wieku istniała ogromna nadzieja, że uda się opracować bezpieczniejsze leki do leczenia choroby zwyrodnieniowej stawów i innych bolesnych schorzeń, ponieważ NLPZ były powiązane z niekorzystnymi działaniami niepożądanymi ze strony układu pokarmowego (GI). „Społeczność medyczna i społeczeństwo zawsze odczuwały potrzebę stworzenia bezpieczniejszych leków z grupy NLPZ” – mówi Silman.

„Te, które były naprawdę skuteczne w leczeniu bólu stawów, miały problemy, ponieważ wiązały się z działaniami niepożądanymi ze strony przewodu pokarmowego, takimi jak wrzody, krwawienia i perforacje” – mówi.

Więc kiedy pojawiła się obietnica selektywnych inhibitorów COX-2, podklasy leków z grupy NLPZ, pozbawionych działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, zostały one z zadowoleniem przyjęte przez społeczność zajmującą się układem mięśniowo-szkieletowym. „Istniało poczucie, że inhibitory COX-2 mogą być dużym postępem dla pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów” – mówi Silman, opierając się na własnych obserwacjach.

Jednakże lekarze nie byli świadomi ryzyka sercowo-naczyniowego związanego z inhibitorami COX-2, a tym bardziej z NLPZ.

Historia upadku Vioxxu rozpoczyna się w 2000 roku wraz z publikacją kluczowego badania o nazwie VIGOR (the Vioxx gastrointestinal outcomes research trial). W celu wykazania, że Vioxx zmniejsza liczbę zdarzeń żołądkowo-jelitowych w porównaniu z nieselektywnymi NLPZ, firma MSD (znana jako Merck w USA i Kanadzie) przeprowadziła duże badanie kliniczne porównujące Vioxx z naproksenem u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów.

VIGOR wykazał, że Vioxx miał podobną skuteczność do naproksenu, przy znacznie mniejszej liczbie zdarzeń żołądkowo-jelitowych. Ale był jeden poważny problem. Podczas gdy ogólna śmiertelność była podobna, zawały serca były cztery razy częstsze w ramieniu Vioxxu w porównaniu z naproksenem (0.4% versus 0.1%)
.

Debata toczyła się wokół tego, czy naproksen zapewniał efekt kardioprotekcyjny, podobny do tego, który obserwuje się w przypadku aspiryny. Jednak organy regulacyjne wzmocniły środki ostrożności na etykiecie leku Vioxx, aby odzwierciedlić nowe informacje dotyczące bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego i GI (patrz oś czasu).

Pacjenci muszą wiedzieć o ryzyku. Chodzi o to, aby pacjenci mogli podejmować świadome decyzje i znać ryzyko

To właśnie wyniki innego dużego badania sponsorowanego przez MSD, zwanego APPROVe, skłoniły firmę do wycofania produktu.

APPROVe miało pomóc w zdobyciu kolejnego wskazania dla Vioxxu, dotyczącego zapobiegania nawrotom przedrakowych rozrostów w okrężnicy. Ale wyniki wykazały dwukrotny wzrost ryzyka niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów przyjmujących Vioxx w porównaniu z placebo: 46 pacjentów przyjmujących Vioxx miało poważne zdarzenie zakrzepowe w porównaniu z 26 w ramieniu placebo. Różnica ta była widoczna dopiero po 18 miesiącach leczenia
. W rezultacie badanie zostało przerwane przedwcześnie, a firma MSD wycofała lek Vioxx.

„Długo trwało, zanim ujawniły się zagrożenia związane z Vioxxem”, mówi Harlan Krumholz, profesor medycyny (kardiologii) w Yale’s medical school, który opublikował liczne prace na temat Vioxxu i złożył eksperckie zeznania w dwóch amerykańskich procesach w imieniu pacjentów, którzy przyjmowali lek.

Krumholz przeprowadził analizę opublikowanych i niepublikowanych badań w 2009 roku, która wskazała, że sygnał o szkodliwości Vioxxu dla układu sercowo-naczyniowego w porównaniu z placebo mógł zostać zauważony już w 2001 roku. Dane użyte w analizie nie były publicznie dostępne, kiedy rofecoxib był wprowadzany na rynek, ale stały się dostępne później dzięki postępowaniu sądowemu.

W grudniu 2005 roku okazało się, że trzy dodatkowe zdarzenia zawału mięśnia sercowego, które wystąpiły w ramieniu Vioxxu w badaniu VIGOR, nie zostały uwzględnione w opublikowanym dokumencie, poddając w wątpliwość integralność reszty danych.

Silman, który zasiadał w komitecie monitorującym bezpieczeństwo danych (DSM), mówi: „Z perspektywy czasu jest dla nas jasne, że prawdopodobnie nie mieliśmy wszystkich informacji, których potrzebowaliśmy, aby prawidłowo wykonywać naszą pracę.”

Wierzy, że członkowie komitetu byli narażeni na krytykę, ponieważ otrzymywali wynagrodzenie od MSD za udział w komitecie, ale także za niezależność. Silman od tamtej pory nie zasiadał w finansowanym przez przemysł komitecie DSM.

The fall-out

Po wycofaniu leku Vioxx pojawiły się liczne prace i dyskusje na temat zwiększonego ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych w przypadku wszystkich NLPZ i wprowadzono zmiany na etykietach. Jednak Silman twierdzi, że nadal nie udowodniono w badaniach obserwacyjnych, że zdarzenia sercowo-naczyniowe związane z Vioxxem były wyższe niż na przykład z diklofenakiem, popularnym nieselektywnym NLPZ.

To okazało się skomplikowane: nie wszystkie inhibitory COX-2 mają takie samo ryzyko sercowo-naczyniowe i nie wszystkie nieselektywne NLPZ mają takie samo ryzyko sercowo-naczyniowe. „Gdyby w badaniu VIGOR porównywano Vioxx z diklofenakiem, jest całkowicie prawdopodobne, że nie wykazano by różnicy w zakresie zdarzeń sercowo-naczyniowych” – podkreśla Silman.

Nie jest możliwe stwierdzenie, ile osób w Wielkiej Brytanii mogło umrzeć w wyniku przyjmowania leku Vioxx, ale Agencja Regulacyjna ds. Leków i Produktów Ochrony Zdrowia (MHRA) twierdzi, że szacuje się, iż inhibitory COX-2 mogą być związane z około trzema dodatkowymi zdarzeniami zakrzepowymi, takimi jak atak serca i udar, na 1000 pacjentów rocznie w populacji ogólnej.

W zeznaniach przed amerykańską komisją senacką, wkrótce po wycofaniu leku Vioxx, David Graham, ówczesny zastępca dyrektora ds. nauki i medycyny w biurze ds. bezpieczeństwa leków amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków, oszacował, że od 88 000 do 139 000 osób w Stanach Zjednoczonych doznało ataku serca lub udaru w wyniku przyjmowania leku Vioxx, przy czym 30 do 40% z nich „prawdopodobnie” zmarło
.

MSD wciąż walczy z licznymi pozwami sądowymi na całym świecie
– Vioxx przyniósł MSD około 11 miliardów dolarów przychodu podczas wprowadzania na rynek, ale podobno kosztował ją już prawie 6 miliardów dolarów w sporach sądowych

jedna z największych ugód została zawarta z rządem USA w 2011 roku na kwotę 950 milionów dolarów.

MSD nie chce powiedzieć The Pharmaceutical Journal ile do tej pory wypłaciła. Firma wierzy, że działała odpowiedzialnie z Vioxxem „od dokładnych badań klinicznych z udziałem około 10,000 pacjentów przed zatwierdzeniem go przez władze regulacyjne na całym świecie, poprzez staranne monitorowanie bezpieczeństwa, gdy Vioxx był na rynku, aż do decyzji o dobrowolnym wycofaniu leku we wrześniu 2004”, według rzecznika.

Chris Deighton, konsultant reumatolog w Królewskim Szpitalu Derby, który jest byłym prezesem Brytyjskiego Towarzystwa Reumatologicznego, mówi, że doświadczenie z Vioxxem sprawiło, że społeczeństwo stało się bardziej świadome, że może nie widzieć wszystkich niezbędnych danych, jeśli chodzi o sponsorowane przez firmę randomizowane badania kliniczne.

Deighton uważa, że dane z badań klinicznych są teraz uważniej analizowane przez organy regulacyjne. Brytyjska agencja MHRA, która działała jako państwo referencyjne dla zatwierdzenia Vioxxu w Europie, przeprowadziła dochodzenie w sprawie rzekomego zatajenia danych przez firmę, które zakończyło się w listopadzie 2006 r., ale „nie było wystarczających dowodów, aby wnieść oskarżenie”.

Revamp pharmacovigilance

MHRA mówi, że wycofanie Vioxx było „znaczącą” kwestią bezpieczeństwa leków, która pomogła poinformować o ewolucji regulacyjnego nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii w UE. Nadzór nad bezpieczeństwem farmakoterapii zmienił się z systemu opartego głównie na wykrywaniu ryzyka za pomocą zgłoszeń pojedynczych przypadków od pracowników służby zdrowia na proaktywne zarządzanie ryzykiem korzyści przez cały okres istnienia leku.

Nowe przepisy UE dotyczące nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii weszły w życie w połowie 2012 roku, po przeglądzie systemów bezpieczeństwa leków w 2005 roku. Jego celem jest lepsze gromadzenie danych, lepsza analiza i terminowość procedur oraz większa przejrzystość. Oceny Ryzyka w ramach Nadzoru nad Bezpieczeństwem Farmakoterapii (PRAC), który ocenia zarządzanie ryzykiem związanym z lekami dla Europy.

„Była to największa zmiana ram prawnych dotyczących leków dla ludzi od czasu utworzenia EMA w połowie lat 90-tych” – mówi Noel Wathion, główny doradca EMA ds. polityki. W ciągu ostatnich dziesięciu lat system monitorowania bezpieczeństwa leków został gruntownie przebudowany, pozwalając na bardziej proaktywne zarządzanie potencjalnymi obawami dotyczącymi bezpieczeństwa oraz wzmocniony nadzór nad lekami po wprowadzeniu ich do obrotu.

EMA stara się również zwiększyć przejrzystość danych dotyczących badań klinicznych – nie jako bezpośrednia konsekwencja wydarzenia związanego z Vioxxem, ale w celu ustanowienia „zaufania do systemu”.

Wątpliwości

Dziesięć lat później naukowcy wciąż debatują nad tym, czy MSD powinno było wycofać Vioxx, a niektórzy twierdzą, że był to błąd.

Zwykle wycofywanie leków odbywa się stopniowo, mówi Richard BergstrĂśm, dyrektor generalny Europejskiej Federacji Przemysłu Farmaceutycznego (EFPIA). Zaczyna się od pewnych ograniczeń w stosowaniu produktu, przechodzi się do stosowania w drugiej linii, następnie w trzeciej linii, a następnie wycofuje się go całkowicie.

„Jest jeszcze zbyt wcześnie, aby stwierdzić, czy była to właściwa decyzja, ponieważ nadal nie wiemy, dlaczego niektórzy pacjenci mają skutki uboczne leku, podczas gdy inni nie” – przyznaje BergstrĂśm.

„Opowiadałbym się za tym, aby firma Merck nie wycofywała leku, ale zamiast tego ujawniła wszystkie dane na jego temat” – mówi Krumholz.

Podkreśla, że niektórzy pacjenci są skłonni przyjmować lek, nawet jeśli mają czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego. „Pacjenci muszą wiedzieć o ryzyku. Chodzi o to, aby pacjenci mogli podejmować świadome decyzje i znali ryzyko. W tym przypadku istnieją dobre dowody na to, że istnieje 30% wyższe ryzyko wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych przy stosowaniu leku takiego jak Vioxx” – przekonuje Krumholz.

Żartowano, że w momencie wycofania leku każdy reumatolog gromadził zapasy Vioxxu ze względu na jego skuteczność

Nawet Silman nie uważa, że Vioxx powinien zostać wycofany, ponieważ okazał się bardzo skutecznym lekiem przeciwzapalnym. „Żart w czasie jego wycofania był taki, że każdy reumatolog gromadził zapasy Vioxxu ze względu na jego skuteczność”. Historia Vioxxu nie jest tak prosta i nie chodziło o to, że „Vioxx jest tym złym”, mówi.

Gdyby MSD nie wycofało leku, być może organy regulacyjne uznałyby, że nie należy go stosować u pacjentów z istniejącymi wcześniej chorobami serca i osób starszych, zastanawia się Silman. „Niekoniecznie było oczywiste, że Vioxx powinien zostać całkowicie wycofany. Na przykład, diklofenak nie został wycofany i jest nadal na rynku, ale z zaleceniem ostrożnego stosowania” – mówi.

Dla BergstrĂśm, Vioxx reprezentował „pierwszą prawdziwą stratę nowoczesnego leku typu blockbuster”, który pojawił się w latach 80-tych i 90-tych, zanim przemysł stracił inne produkty, takie jak Avandia (rosiglitazone) i Reductil (sibutramine). „Dla przemysłu, eksploracja danych na temat rzeczywistego użycia produktu, w przeciwieństwie do polegania na danych z badań klinicznych, będzie uzupełnieniem spontanicznych raportów o niepożądanych działaniach leków (ADR), aby zapewnić rzeczywiste dane na temat skuteczności i bezpieczeństwa dla płatników i organów zajmujących się refundacją.

Vioxx zmienił sposób funkcjonowania działów nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii w firmach i przyczynił się do tego, że obecnie kładzie się większy nacisk na rolę planów zarządzania ryzykiem – badań, które firmy muszą wykonać po uzyskaniu przez produkt licencji, zamiast polegać na zgłoszeniach ADR.

„Vioxx, wraz z aferą Mediatora (benfluorex) we Francji, przyczyniły się do powstania nowego, wzmocnionego systemu nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii, który mamy w UE, a który wszedł w życie w 2012 roku,” mówi BergstrĂśm.

Sygnały bezpieczeństwa

Normalnie społeczeństwo polega na monitorowaniu ADR w celu wychwycenia sygnałów bezpieczeństwa leków, ale w przypadku Vioxxu to właśnie badanie APPROVe doprowadziło do wycofania produktu.

Krumholz uważa, że nadzór ADR jest „całkowicie nieadekwatny”, dodając, że zdarzenia sercowo-naczyniowe w Vioxxie nie zostałyby wychwycone przez raporty ADR. „Kiedy masz tak powszechny problem jak atak serca, jest mało prawdopodobne, że lekarze zgłoszą go i będą wiedzieć, że został spowodowany przez lek. Potrzebujemy zaawansowanej analizy danych z praktyki klinicznej.” Opowiada się on za inicjatywami „big data”, które wykorzystują dane z rzeczywistej praktyki, aby wspomóc działania w zakresie nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii.

Silman zgadza się: „Czy w przypadku zawału serca lub raka, które są tak powszechne, przypisalibyśmy ich przyczynę do leku przyjmowanego od kilku lat? Trudno jest przypisać powszechne zdarzenia chorobowe jako zdarzenia ADR”. Można to zrobić tylko dzięki badaniom obserwacyjnym na dużą skalę, mówi, dodając, że społeczeństwo musi skorzystać z dużych zbiorów danych, takich jak „care.data” i Clinical Practice Research Datalink, aby zidentyfikować ryzyko.

Unikanie powtórzeń

Możliwość wystąpienia kolejnego Vioxxa jest realna, ponieważ nie wszystkie działania niepożądane są znane w momencie wydawania licencji na lek. Istnieje wiele leków, a my wciąż nie znamy ich pełnego ryzyka. Odpowiedź leży w planach zarządzania ryzykiem, zwiększonej przejrzystości i wykorzystaniu big data, aby pomóc naukowcom zrozumieć ryzyko związane z lekami w świecie rzeczywistym.

Krumholz uważa, że nie jest to historia o „złej firmie, ale o ludzkiej naturze”. We wszystkich wewnętrznych e-mailach MSD, które przeczytał podczas procesu, nie było pracowników MSD, których postrzegał jako tych, którzy chcą zaszkodzić ludziom. „Ludzie wierzyli w ten lek. W firmach zawsze znajdą się ludzie, którzy nadmiernie ekscytują się produktem i wyolbrzymiają jego korzyści, ale należy to ograniczyć poprzez niezależną analizę.”

Elżbieta Sukkar jest redaktorem wiadomości w The Pharmaceutical Journal.