Introduction
Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) is a low to intermediate grade soft-tissue sarcoma originating from the dermal layer of the skin. Chociaż historycznie przypisywano mu pochodzenie fibroblastyczne, obecnie uważa się, że DFSP wywodzi się z mezenchymalnych komórek macierzystych, zgodnie z dominującą obecnie hipotezą nowotworowych komórek macierzystych.1 W 1924 r. Darier i Ferrand po raz pierwszy opisali DFSP jako „postępujący i nawracający dermatofibroma”, podkreślając jego predylekcję do miejscowych nawrotów.2 DFSP jest nowotworem miejscowo agresywnym i pomimo pewnych cech histologicznych wspólnych z guzami fibrohistiocytarnymi, ma tendencję do wzrostu w sposób bardziej naciekający. Trójwymiarowe rekonstrukcje DFSP wykazały, że guz może przybierać nieregularne kształty i rozszerzać się w sposób kosmkowy lub palczasty.3
Te nieregularne, mackowate rozszerzenia uważa się za odpowiedzialne za częsty dylemat kliniczny, jakim jest wznowa miejscowa po nieadekwatnej resekcji.4 Przerzuty są rzadkie i zwykle występują późno w przebiegu choroby.
Epidemiologia
DFSP obejmuje około 0,01% wszystkich nowotworów złośliwych i około 2 do 6% wszystkich mięsaków tkanek miękkich.5-6 Szacowana częstość występowania wynosi 0,8 do 5 przypadków na 1 milion osób rocznie,7-11 co stanowi około 1000 nowych przypadków rocznie w Ameryce. Zachorowalność wśród czarnych (6,5 na milion) jest prawie dwukrotnie wyższa niż wśród białych (3,9 na milion).12 Najczęściej występuje u pacjentów między 20 a 50 rokiem życia, chociaż opisywano go zarówno u dzieci, jak i u osób starszych.13 Wrodzony DFSP jest uznaną jednostką chorobową, ale jest niezwykle rzadki.13-16
Cechy kliniczne
DFSP ma zwykle długi, powolny i łagodny przebieg, z wczesnymi guzami pojawiającymi się jako bezbolesne obszary zgrubień skórnych (Rycina 1). Mogą one mieć różowe, ciemnoczerwone lub nawet niebieskawe przebarwienia, szczególnie na obrzeżach. Z czasem przekształcają się w większą masę guzkową, a ostatecznie mogą przekształcić się w dużą zmianę grzybiczą (ryc. 2). Gdy wrastają w warstwę naskórkową skóry, mogą ostatecznie ulec owrzodzeniu. W przeciwieństwie do guzów tkanki podskórnej, DFSP jest przylegający lub intymny w stosunku do pokrywającej go skóry. Zazwyczaj nie przylega do struktur leżących u podłoża, a większość guzów jest powierzchowna i ma mniej niż 5 cm wielkości w momencie rozpoznania.17
Czas trwania wzrostu guza waha się od miesięcy do lat, a w niektórych przypadkach może obejmować dekady. DFSP często mylony jest z tłuszczakami, głęboko umiejscowionymi torbielami naskórkowymi, bliznami, bliznami przerostowymi, keloidami, włókniakami skórnymi, guzkowym zapaleniem powięzi i ukąszeniami owadów18 , a opóźnione rozpoznanie nie jest rzadkością. Najczęstszą lokalizacją jest tułów (47%), następnie kończyny dolne (20%), kończyny górne (18%), a na końcu głowa i szyja (14%).17
DFSP jest nowotworem złośliwym, ale przerzuty występują tylko w 1-4% przypadków.17 Przerzuty są późnym wynikiem klinicznym i zwykle pojawiają się dopiero po kilku nawrotach miejscowych.19
Diagnostyka DFSP
Ale rutynowe badania obrazowe nie są konieczne, rezonans magnetyczny (MRI) może być pomocny w ocenie miejscowego rozległości guza i może być ważny w planowaniu przedoperacyjnym w przypadku większych guzów. Podobnie jak w przypadku wielu innych guzów tkanek miękkich, obrazy T1-ważone wykazują niski sygnał, podczas gdy obrazy T2-ważone wykazują wyższy sygnał. Podczas gdy MRI może odpowiednio określić objętość guza, nie definiuje on mikroskopowego rozszerzenia guza. Ponadto nie pozwala na wyraźne określenie zmian nawrotowych lub naciekania bocznego, które jest typowe dla tej jednostki.20 U chorych z przedłużającym się lub nawracającym DFSP lub gdy widoczne są zmiany sarkomatyczne (DFSP-FS (patrz niżej)) należy wykonać TK klatki piersiowej w celu oceny, czy nie ma przerzutów do płuc.4 W przypadku podejrzenia zajęcia kości przydatna może być tomografia komputerowa okolicy.4
Diagnostykę stawia się za pomocą biopsji rdzeniowej lub otwartej biopsji nacinającej. Chociaż rola aspiracji cienkoigłowej jest ustalona w przypadkach nawrotu choroby, początkowe biopsje powinny być większymi próbkami, które pokazują histologiczną architekturę guza.21
Biopsja rdzeniowa
Biopsja rdzeniowa obejmuje usunięcie bardzo małej ilości guza i jest wykonywana poprzez wprowadzenie wydrążonej igły przez skórę do narządu lub nieprawidłowości, która ma być zbadana. Igła jest następnie przesuwana w obrębie warstw komórek w celu pobrania próbki lub rdzenia. Procedura ta trwa kilka minut i może być wykonywana w warunkach ambulatoryjnych.
Biopsja nacinająca usuwa tylko część guza do zbadania przez patologa. Biopsja nacinająca jest zwykle zarezerwowana dla guzów, które są większe i oferuje patologowi większą próbkę, z którą może pracować. Ten typ biopsji ma nieco wyższy wskaźnik sukcesu diagnostycznego i jest zwykle przeprowadzany na sali operacyjnej.
Biopsja wycięciowa obejmuje usunięcie całego guza i jest zwykle zarezerwowana dla bardzo małych zmian, w których biopsja nacięciowa lub biopsja rdzeniowa igłowa nie jest praktyczna. Jest ona zwykle wykonywana w przypadkach, gdy usunięcie całej zmiany wraz z wąskim marginesem prawidłowej tkanki jest łatwe do wykonania i tolerowane przez pacjenta. Jest to również często wykonywane na sali operacyjnej.
Staging
Ale American Joint Committee on cancer nie określił systemu specyficznego dla stagingu DFSP, jest on często stagowany zgodnie z American Musculoskeletal Tumor Society Staging System, który opiera się na stopniu zaawansowania guza i kompartmentalizacji.22 W niedawno opublikowanym systemie zgodnym z krótkimi niemieckimi wytycznymi dotyczącymi DFSP rozróżnia się guz miejscowy (stopień I) od rozsiewu węzłowego (stopień II) i od choroby przerzutowej (stopień III).23
Histopatologia
DFSP ma charakterystyczny wygląd histologiczny monomorficznych, nijakich komórek wrzecionowatych ułożonych w piętrowy lub „okółkowy” wzór (Rysunek 3). We wczesnych zmianach może występować „strefa Grenza”, która jest wolnym od guza obszarem oddzielającym guz od naskórka. Nietypowe warianty DFSP obejmują guz Bednara, który charakteryzuje się komórkami zawierającymi melaninę,24 myxoid DFSP, który zawiera obszary śródmiąższowej mucyny, oraz typ zanikowy.
Około 15% przypadków zawiera komponent mięsaka o wysokim stopniu złośliwości. Jest to często, ale nie wyłącznie, włókniakomięsak i dlatego jest zwykle określany jako DFSP-FS. Część mięsaka o wysokim stopniu złośliwości może być różnej wielkości, czasami obejmując większość bazowej zmiany DFSP. Nawet w przypadkach, w których dochodzi do rozwoju komponentu sarkoidalnego wysokiego stopnia, choroba przerzutowa jest rzadka, a nawrót miejscowy pozostaje głównym problemem.
Analiza immunohistochemiczna może być wykorzystana do pomocy w diagnostyce. Barwienie na CD34 jest powszechnie stosowane, a czułość wynosi od 84 do 100% (Rycina 4).25-27 Pozytywność na CD34 jest utracona w obszarach zmian sarkomatycznych w przypadkach DFSP-FS. Ponadto oczekuje się, że barwienie na hialuronian i wimentyny będzie dodatnie w DFSP, podczas gdy barwienie na CD44, czynnik XIIIa i S100 będzie ujemne. Apolipoproteina D ulega ekspresji w DFSP i może być przydatna w różnicowaniu guzów z malignant fibrous histiocytoma (DFSP tx c PDGF receptor inhibitor). Ponadto gen fuzyjny COL1A1/PDGFB można wykryć w tkance za pomocą metody FISH (fluorescencyjna hybrydyzacja in situ).28
Genetyka
Istnieją dowody na to, że DFSP może wywodzić się ze skórnych mezenchymalnych komórek macierzystych, które kodują białko powierzchni komórkowej określane jako nestyna.29 Nestyna może być również przydatna do różnicowania DFSP z dermatofibromas i może mieć zastosowanie w barwieniu śródoperacyjnym w kontekście chirurgii Moh’a.
Ponad 90% DFSP wykazuje specyficzną nieprawidłowość cytogenetyczną, albo supernumerarny chromosom pierścieniowy łączący chromosomy 17 i 22, albo niezrównoważoną translokację chromosomalną między chromosomami 17 i 22. Obecnie wiadomo, że chromosomy pierścieniowe są częstszą nieprawidłowością, a translokacja jest typowo stwierdzana tylko w dziecięcym DFSP.1,4 Niezależnie od tego wynik jest identyczny i polega na fuzji genu płytkopochodnego czynnika wzrostu-B (PDGFB; chromosom 22) z silnie ekspresyjnym genem kolagenu 1 alfa 1 (COL1A1; chromosom 17). Prowadzi to do zwiększonej ekspresji onkogenu fuzyjnego i w pełni funkcjonalnego PDGFB.30-32 Służy to jako samostymulujący lub autokrynny sygnał wzrostu, co z kolei prowadzi do niekontrolowanych podziałów komórkowych i nowotworzenia. Niemniej jednak w 8% przypadków potwierdzonego DFSP nie zidentyfikowano transkryptu fuzyjnego COL1A1 i PDGFB, co sugeruje, że w DFSP mogą brać udział dodatkowe geny.4
Translokacje chromosomalne
Translokacja chromosomalna jest nieprawidłową rearanżacją DNA między chromosomami. Kiedy translokacja występuje pomiędzy dwoma niehomologicznymi chromosomami, określa się ją mianem translokacji wzajemnej. U nosicieli translokacje wzajemne są zazwyczaj nieszkodliwe, jednak istnieje zwiększone ryzyko poronień lub dzieci z nieprawidłowościami. Translokacja Robertsonowska obejmuje dwa chromosomy akrocentryczne, które łączą się w okolicy centromeru z utratą krótkich ramion. Powstały kariotyp zawiera tylko 45 chromosomów, ponieważ dwa chromosomy połączyły się ze sobą. Podobnie jak w przypadku innych translokacji, nosiciele translokacji Robertsona są fenotypowo normalni, ale istnieje ryzyko wystąpienia niezrównoważonych gamet, co prowadzi do poronień lub nieprawidłowego potomstwa.
Leczenie Dermatofibrosarcoma Protuberans
Podstawą leczenia DFSP jest chirurgia. Ze względu na wysoki odsetek nawrotów, w historycznych zaleceniach poszukiwano 5 cm marginesów.33
Kto leczy DFSP?
Dermatolodzy rutynowo diagnozują i leczą zmiany skórne. Większość przypadków DFSP może być odpowiednio leczona przez dermatologa w warunkach ambulatoryjnych. W przypadkach bardzo dużych lub zaawansowanych DFSP, lub gdy konieczna jest poważna operacja rekonstrukcyjna, zalecane jest podejście multidyscyplinarne. Obejmuje ono onkologa, dermatologa i patologa. W przypadkach obejmujących tkanki głębokie lub kości, konieczny może być udział chirurga ortopedy specjalizującego się w chirurgii nowotworów. W przypadkach, w których konieczna będzie rozległa rekonstrukcja chirurgiczna, może być wezwany chirurg plastyczny.
Ostatnie wytyczne NCCN zalecają marginesy od 2 do 4 cm przy zastosowaniu konwencjonalnego postępowania chirurgicznego (ryc. 5-7). Wznowy miejscowe często można uratować poprzez dalszą resekcję, ale zwiększa się ryzyko zachorowalności miejscowej i ryzyko przerzutów. Czasami izolowana choroba przerzutowa może być leczona chirurgicznie.4
Z chwilą pojawienia się chirurgii Mohsa, całkowite wycięcie z mikroskopijnymi marginesami dało doskonałe wyniki i oferuje korzyści w postaci mniejszej zachorowalności chirurgicznej. W badaniu porównawczym szerokiej resekcji z chirurgią Mohsa, szeroka resekcja wiązała się z odsetkiem nawrotów wynoszącym 13%, podczas gdy chirurgia Mohsa nie wykazała nawrotów w ciągu 5 lat.34 Istnieje coraz więcej dowodów na to, że chirurgia Mohsa jest optymalnym wyborem chirurgicznym w przypadku większości zmian w DFSP, z wyjątkiem wspomnianych wcześniej dużych/zaawansowanych DFSP, które mogą wymagać bardziej rozległych procedur chirurgicznych i rekonstrukcyjnych.35,36
Chirurgia Mohsa
Chirurgia Mohsa, stworzona przez dr Fredricka E. Mohsa, jest mikroskopowo kontrolowaną operacją, która jest wysoce skuteczna w przypadku powszechnych typów raka skóry. Operacja składa się z czterech etapów:
- Chirurgiczne usunięcie tkanki.
- Odwzorowanie fragmentu tkanki, zamrożenie i przecięcie tkanki oraz barwienie H&E lub innymi barwnikami.
- Interpretacja szkiełek mikroskopowych.
- Rekonstrukcja ubytku chirurgicznego.
Procedura jest zwykle wykonywana w gabinecie lekarskim w znieczuleniu miejscowym. Mały skalpel jest wykorzystywany do cięcia wokół widocznego guza. Stosuje się bardzo mały margines chirurgiczny, zwykle 1 do 1,5 mm „wolnego marginesu” lub nieuszkodzonej skóry. Ponieważ procedura Mohsa jest kontrolowana mikroskopowo, zapewnia precyzyjne usunięcie guza, podczas gdy zdrowa tkanka jest oszczędzana.
Konwencjonalna chemioterapia wydaje się oferować niewielką użyteczność, jednak leczenie ukierunkowaną terapią molekularną Imatinibem przyniosło ograniczone, ale zachęcające wyniki.4 Imatinib mesylate został zaprojektowany jako inhibitor kinazy abl w leczeniu białaczki z chromosomem Philadelphia (przewlekła białaczka szpikowa). Imatynib hamuje dwie dodatkowe kinazy: c-KIT i PDGFR, co stanowi o jego skuteczności w DFSP.28 Zastosowanie imatynibu w DFSP było ograniczone, ale zachęcające. W jednej serii u 10 chorych z miejscowo zaawansowaną lub przerzutową chorobą wykazano zmienną odpowiedź na leczenie imatynibem. Na uwagę zasługuje wykazany u jednego chorego związek między brakiem translokacji t(17,22) a brakiem odpowiedzi na leczenie Imatinibem.27 Obecnie zaleca się wykonanie analizy molekularnej przed rozpoczęciem leczenia Imatinibem w celu upewnienia się, że istnieje mutacja t(17:22).37 Opublikowano dodatkowe doniesienia o skutecznym zastosowaniu Imatinibu w przypadkach DFSP z przerzutami lub nieresekcyjnych chirurgicznie. U pacjentki z nawracającym DFSP górnej części pleców i przerzutami do pachy i płuca uzyskano dobrą odpowiedź po miesiącu leczenia. Po 3 miesiącach nastąpiła znaczna regresja guza, a obrazowanie metodą tomografii komputerowej wykazało niemal całkowite ustąpienie przerzutów do płuc.38 U mężczyzny z DFSP uda i przerzutami do kręgosłupa stosowano Imatinib przez 4 miesiące i stwierdzono zmniejszenie wielkości guza o 75%, co pozwoliło na resekcję chirurgiczną. Wycięty guz nie wykazywał cech złośliwości, co świadczy o pełnej odpowiedzi histopatologicznej na leczenie.39 Imatynib jest zatwierdzony do leczenia dorosłych pacjentów z nieresekcyjnym, nawrotowym lub przerzutowym DFSP, którzy nie kwalifikują się do leczenia chirurgicznego. Wydaje się, że odpowiedź na leczenie imatynibem jest krótkotrwała, a u wielu pacjentów dochodzi do rozwoju oporności w wyniku nieznanych jeszcze mechanizmów. Niemniej jednak, leczenie doprowadziło do resekcyjności guzów, które przed leczeniem były uważane za nieresekcyjne ze względu na bliskość sąsiadujących ważnych struktur.28
Reakcja DFSP na Imatinib
Skuteczność Imatinibu w leczeniu DFSP jest prawdopodobnie związana z zależnością guza od tego szlaku ze wspólną translokacją napędzającą konstytutywną ekspresję ligandu PDGF. Jest to unikalny przykład guza, który reaguje na specyficzną terapię celowaną, która nie jest oparta na amplifikacji lub mutacji genetycznej. Ograniczeniem dla klinicznego rozwoju imatynibu w leczeniu DFSP jest fakt, że jest to nowotwór łagodny do średnio zaawansowanego, w którym całkowita resekcja chirurgiczna eliminuje potrzebę terapii systemowej. Imatynib będzie prawdopodobnie stosowany tylko w podgrupie pacjentów z nieresekcyjną, nawrotową lub przerzutową chorobą. Obecnie trwają jednak badania II fazy nad leczeniem DFSP za pomocą imatynibu i chociaż niektóre z nich zostały niedawno zakończone, do chwili obecnej dostępne są jedynie wstępne wyniki.40-42 Inne inhibitory receptora PDGF, w tym sunitynib, pazopanib i sorafenib, również są obecnie poddawane ocenie.4,43
W licznych badaniach analizowano zastosowanie radioterapii w leczeniu DFSP, a DFSP jest uważany za nowotwór radiowrażliwy. Obecnie istnieje niewiele obiektywnych danych przemawiających za jej rutynowym stosowaniem, jednak w kilku małych seriach opisano jej skuteczne zastosowanie. W jednym z badań 10 pacjentów z DFSP (w tym jeden z DFSP-FS) było leczonych chirurgicznie i pooperacyjną radioterapią. W czasie ostatniej obserwacji (21-185 miesięcy) dziewięciu pacjentów pozostawało wolnych od nawrotu choroby. U chorego z DFSP-FS doszło do wznowy miejscowej i ostatecznie zmarł on z powodu choroby.44 Radioterapia (RT) może być stosowana w celu zmniejszenia ryzyka wznowy miejscowej w przypadku skojarzonego leczenia chirurgicznego i RT. Haas i wsp. badali 21 chorych leczonych chirurgicznie, odnotowując kontrolę miejscową na poziomie 67%, a u 17 chorych leczonych w sposób skojarzony (chirurgia i radioterapia) kontrola miejscowa wyniosła 82%.45 W innych przeglądach stwierdzono, że radioterapia adjuwantowa może być rozważana u chorych, u których powtórny zabieg chirurgiczny może spowodować okaleczenie lub upośledzenie czynnościowe.45-46
Rokowanie
Ogólne rokowanie w przypadku DFSP jest doskonałe. Ogólny wskaźnik przerzutów odległych wynosi tylko 5%, a przerzutów regionalnych 1%.47 Historycznie, wskaźniki nawrotów były wysokie i wynosiły od 11% do 53%, ale wraz z pojawieniem się chirurgii Mohsa, wskaźniki te spadły. Nawet w przypadku nawracających DFSP, chirurgia Mohsa daje 98% odsetek wyleczeń.48
Metastazy wiążą się ze złym rokowaniem, a niewielu pacjentów przeżywa dłużej niż dwa lata. Dzięki wstępnym zachęcającym wynikom stosowania Imatinibu można spodziewać się poprawy rokowania nawet w przypadku choroby przerzutowej.