Wszystko, co rodzice powinni wiedzieć o terapii komórkami macierzystymi dla autyzmu

Maj 2019

Terapia komórkami macierzystymi dla autyzmu jest ciągłym tematem badań i jest uważana za eksperymentalną przez społeczność medyczną. Rodzice mogą znaleźć kliniki fee-for-service, które reklamują terapię komórkami macierzystymi dla autyzmu, ale większość z tych klinik działa bez zgody FDA, a każda klinika promuje swoje własne podejście, co powoduje wiele zamieszania wśród rodziców, jak porównać swoje opcje leczenia.

Celem tego artykułu jest jasne wyjaśnienie cech terapii komórkami macierzystymi dla autyzmu z komórkami jednojądrowymi z krwi pępowinowej (CB-MNC) lub z mezenchymalnymi komórkami zrębowymi z tkanki pępowinowej (UC-MSC). Nie jest naszym zamiarem lekceważenie innych rodzajów terapii komórkami macierzystymi dla autyzmu, ale CB-MNC i UC-MSC są rodzajami terapii komórkami macierzystymi, które rodzice w Ameryce Północnej najprawdopodobniej wypróbują, więc chcemy się na nich skupić i dogłębnie je wyjaśnić. Ponieważ jest to skomplikowany temat, to wyjaśnienie jest długie, ale jest podzielone na sekcje, które pozwalają czytelnikom przeskakiwać.

Jak zaczęła się terapia komórkami macierzystymi w zaburzeniach mózgu?

Pomysł wykorzystania terapii komórkami macierzystymi w autyzmie zaczął się od terapii komórkami macierzystymi w porażeniu mózgowym, które z kolei zaczęło się od przeszczepów komórek macierzystych w zaburzeniach metabolicznych.

W latach 1995-2007 zespół pracujący z dr Joanne Kurtzberg z Duke University przeprowadził ponad 100 przeszczepów krwi pępowinowej dla dzieci z rzadkimi zaburzeniami metabolicznymi. Zaburzenia te, nieleczone, prowadzą do upośledzenia funkcji poznawczych i fizycznych, a w końcu do śmierci. Opublikowane wyniki okazały się przełomowe1: przeszczepy krwi pępowinowej mogą uratować życie tych pacjentów. Ich funkcje poznawcze nie tylko przestały się pogarszać, ale wręcz uległy poprawie.

Poprawa funkcji poznawczych u pacjentów z zaburzeniami metabolicznymi doprowadziła do hipotezy, że podobne leczenie może pomóc dzieciom z zaburzeniami neurorozwojowymi, takimi jak porażenie mózgowe i autyzm. Leczenie polega na dożylnych infuzjach komórek jednojądrowych z krwi pępowinowej (MNC), składnika krwi, który zawiera komórki macierzyste. Istotną różnicą jest to, że dzieci z zaburzeniami metabolicznymi otrzymywały chemioterapię przed przeszczepem krwi pępowinowej, a komórki macierzyste zrastają się na całe życie, podczas gdy w leczeniu zaburzeń neurorozwojowych dzieci nie otrzymują żadnej chemioterapii i nie oczekuje się zrostu komórek macierzystych. Dzieci otrzymują wstępne leczenie Benadrylem, aby zapobiec reakcji alergicznej na substancje chemiczne, w których przechowywane są komórki.

Począwszy od 2005 roku, Uniwersytet Duke’a prowadził serię badań, w których podawano MNC z krwi pępowinowej dzieciom z porażeniem mózgowym, początkowo podając dzieciom ich własną (autologiczną) krew pępowinową, a później wykorzystując krew pępowinową rodzeństwa. Inni badacze również prowadzili badania kliniczne nad leczeniem porażenia mózgowego za pomocą terapii komórkami macierzystymi, zarówno z wykorzystaniem krwi pępowinowej, jak i innych rodzajów komórek macierzystych. Badania te są w toku, ale opublikowano kilka prac, które wykazują, że terapia komórkami macierzystymi w przypadku porażenia mózgowego przynosi znaczącą poprawę w grupie leczonej w porównaniu z grupą kontrolną2-6.

Gdzie mieści się autyzm?

Sukces terapii komórkami macierzystymi w przypadku porażenia mózgowego zainspirował terapię komórkami macierzystymi w przypadku znacznie powszechniejszego schorzenia, jakim jest autyzm. Chociaż są one zarówno zaburzenia neurorozwojowe, istnieją istotne różnice między porażeniem mózgowym i autyzmem.

Mózgowe porażenie dziecięce jest spowodowane urazem mózgu w pobliżu czasu narodzin, na przykład może być wywołane przez krwawienie w mózgu lub przez niedobór tlenu. Mózgowe porażenie dziecięce występuje u około dwóch na tysiąc pełnych urodzeń, ale jest dziesięciokrotnie bardziej prawdopodobne w przypadku porodów przedwczesnych7,8. Ogólnie rzecz biorąc, około 1 na 323 dzieci w szkole podstawowej ma porażenie mózgowe (CDC). Zazwyczaj mózgowe porażenie dziecięce jest diagnozowane w pierwszym roku życia, kiedy umiejętności motoryczne dziecka nie dorównują normalnym kamieniom milowym rozwoju.

Zaburzenia ze spektrum autyzmu (ASD) zazwyczaj nie są diagnozowane, dopóki dziecko nie osiągnie wieku kilku lat, na podstawie trudności z językiem i umiejętnościami społecznymi oraz zachowań, które są sztywne lub powtarzalne. Odsetek dzieci z autyzmem wzrasta w krajach rozwiniętych; w ciągu jednej dekady w Stanach Zjednoczonych częstość występowania autyzmu wzrosła z 1 na 125 do najnowszej statystyki 1 na 59 dzieci (CDC)9. Jesteśmy w punkcie, w którym każdy, kto ma małe dzieci, zna kogoś, kto ma dziecko z autyzmem.

Zaburzenia ze spektrum autyzmu są znane z tego, że mają wiele czynników ryzyka i ścieżek rozwoju, tak że neurolodzy nazywają je „heterogenicznym” zaburzeniem. W przypadku niektórych dzieci autyzm ma podłoże genetyczne: ponad 1000 genów kandydujących zostało powiązanych z autyzmem, wiadomo, że autyzm występuje w niektórych rodzinach, a prawdopodobieństwo wystąpienia autyzmu u bliźniąt i rodzeństwa jest większe10-12. Wiele środowiskowych czynników ryzyka również zostało powiązanych z autyzmem, w tym wiek rodziców, zdrowie matki w czasie ciąży, narażenie na metale ciężkie we wczesnym dzieciństwie i wiele innych13,14. Chociaż teoria, że „szczepionki powodują autyzm” została ostatecznie obalona15, wiemy, że u dzieci z autyzmem częściej występuje zwiększona aktywność układu odpornościowego16,17 i neurozapalenie w mózgu18,19. Istnieje powiedzenie w tej społeczności, że „Jeśli spotkałeś jedną osobę z autyzmem, to spotkałeś jedną osobę z autyzmem”, ponieważ nie ma dwóch takich samych przypadków20.

Jakie badania nad komórkami macierzystymi istnieją dla autyzmu?

Autyzm jest dobrym kandydatem do terapii komórkami macierzystymi, ponieważ istnieją dowody na to, że niektóre rodzaje komórek macierzystych, podawane dożylnie, mogą poprawić ogólną regulację układu odpornościowego i łączność neuronalną w mózgu21-23. Jednak badania kliniczne dotyczące autyzmu pozostają w tyle za badaniami nad porażeniem mózgowym. W latach 2011-2018 na całym świecie przeprowadzono 70 badań klinicznych z wykorzystaniem komórek macierzystych dla porażenia mózgowego i ściśle powiązanych schorzeń, w porównaniu z zaledwie 14 badaniami z wykorzystaniem komórek macierzystych dla autyzmu24-27.

Zespół dr Kurtzberga z Duke rozpoczął pierwsze badanie kliniczne dotyczące autyzmu w 2014 r., lecząc dzieci ich własną krwią pępowinową (NCT02176317). Chociaż badanie nie miało grupy kontrolnej, opublikowane wyniki wykazały znaczącą poprawę w Vineland Adaptive Behavior Scale (VABS), jak również w skalach mierzonych przez klinicystów22. Poprawa była znacznie większa u dzieci, które zaczynały z niewerbalnym IQ na poziomie lub powyżej 70. Podobne badanie przeprowadzone w Sutter Health w Kalifornii (NCT01638819), wykorzystujące niższą dawkę komórek, nie wykazało znaczącej poprawy23.

Od tego czasu zarówno Duke University, jak i Panama Stem Cell Institute ukończyły badania kliniczne, w których autyzm leczono innym źródłem komórek – mezenchymalnymi komórkami stromalnymi (MSC) z tkanki pępowinowej (szczegółowo opisanymi poniżej). The Panama trial was conducted in 2015 and the results were published in June 201941, while the Duke trial was conducted in 2017 and the data is still in preparation.

The table below is a summary of stem cell clinical trials for autism so far, restricted only to trials in North America and to trials using either cord blood MNC (abbreviated CB-MNC) or cord tissue MSC (abbreviated UC-MSC).

Autism Trial ID	Trial Launch Time & Place	Trial Done?	Cell Type & Source	# Patients	Cell Dose (Millions)
NCT01638819	July 2012 Sutter	Yes	Own CB-MNC		16 M/kg
NCT02176317	June 2014 Duke	Yes	Own CB-MNC		26 M/kg
NCT02192749	July 2014 Panama	Yes	Donor UC-MSC		0.5M/kg – 1M/kg
NCT02847182	July 2016 Duke	Yes	Own CB-MNC Versus Matched Donor CB-MNC		> 25 M/kg
NCT03099239	Apr. 2017 Duke	Yes	Donor UC-MSC		2M/kg – 6M/kg
NCT03327467	Oct. 2017 Duke	No	Sibling CB-MNC	Open ended	n/a
NCT04089579	Sep. 2019 Duke	No	Donor UC-MSC		6M/kg
NCT04294290	Mar. 2020 Duke	No	Donor UC-MSC		2M/kg

Why treat autism with Mesenchymal Stem/Stromal Cells (MSC)?

Based on laboratory studies and clinical trials for other conditions, MSC are the leading cell type used to treat auto-immune disorders and inflammation28-30. Podstawowe źródła MSC w badaniach klinicznych to szpik kostny, tkanka tłuszczowa i tkanka pępowinowa24,27.

Pod każdą nazwą, MSC są najbardziej popularnym typem komórek w medycynie regeneracyjnej, ponieważ oprócz ich potencjału do leczenia każdego rodzaju zapalenia, zostały one również uznane za „uprzywilejowane immunologicznie „28-30. Uprzywilejowanie immunologiczne oznacza, że komórki nie wywołują reakcji układu odpornościowego pacjenta, który rozpoznaje je jako obce. Kiedy MSC od dawcy są podawane pacjentowi, nie jest wymagane badanie zgodności dawca-pacjent. Ma to ogromną zaletę praktyczną, ponieważ klinika może pozyskiwać MSC od niespokrewnionych dawców i używać ich do leczenia wszystkich swoich pacjentów.

Najnowsze badania immunologiczne nad MSC pokazują, że nie są one w 100% uprzywilejowane immunologicznie, w rzeczywistości bardziej precyzyjne byłoby stwierdzenie, że są one „unikalne immunologicznie „31. Dokładne badania ujawniają, że po otrzymaniu MSC od dawcy u wielu pacjentów powstają przeciwciała skierowane przeciwko dawcy32. Na szczęście te przeciwciała występują na bardzo niskim poziomie, który nie powoduje objawów i nadal nie wiadomo, jak długo się utrzymują. Ogólnie rzecz biorąc, MSC mają doskonałe wyniki w zakresie bezpieczeństwa, a w ciągu ostatniej dekady dziesiątki tysięcy pacjentów otrzymało MSC od dawców niespokrewnionych, nie doświadczając reakcji przeszczep przeciw gospodarzowi na wstrzyknięcia lub infuzje MSC24,27.

Jakie są różnice między terapią komórkami macierzystymi CB-MNC a UC-MSC?

Do tej pory nie udowodniono, która terapia komórkami macierzystymi jest lepsza dla pacjentów z autyzmem, MNC z krwi pępowinowej (CB-MNC) czy MSC z tkanki pępowinowej (UC-MSC). Kilka lat temu w badaniu nad autyzmem w Chinach stwierdzono, że połączenie CB-MNC wraz z UC-MSC było lepsze niż samo CB-MNC21. Obecnie w Duke prowadzone jest badanie kliniczne (NCT03473301), w którym testuje się CB-MNC w porównaniu z UC-MSC w diagnostyce porażenia mózgowego. Jest to pierwszy na świecie test medycyny regeneracyjnej z CB-MNC w porównaniu z UC-MSC dla jakiegokolwiek zaburzenia neurologicznego, ale wyniki nie są jeszcze dostępne.

Istnieje kilka praktycznych kwestii, o których rodzice powinni pamiętać porównując terapie z użyciem tych dwóch typów komórek. W poniższej tabeli znajduje się podsumowanie oraz akapit na każdy z tematów.

Najlepiej jak wiemy, komórki macierzyste z krwi pępowinowej wymagają dopasowania w zakresie HLA. Jednak ilość dopasowania, które jest konieczne, nadal jest przedmiotem debaty33. W badaniu opublikowanym w 2018 r. stwierdzono, że gdy pacjentom z udarem mózgu podawano dożylnie całkowicie niedopasowaną krew pępowinową, nie wystąpiły żadne działania niepożądane34. Tak więc jury jest nadal poza zasięgiem, ile dopasowania jest wymagane do medycyny regeneracyjnej z krwią pępowinową.

Dawki komórek są wyższe w przypadku CB-MNC niż w przypadku UC-MSC. Wynika to częściowo z faktu, że UC-MSC zostały wyizolowane i poddane hodowli w celu stworzenia bardziej skoncentrowanej populacji komórek, podczas gdy komórki macierzyste stanowią jedynie śladowy składnik CB-MNC22. Wynika to również z faktu, że CB-MNC są naturalnym składnikiem krwi, podczas gdy UC-MSC nie występują naturalnie we krwi i dlatego należy zachować ostrożność przy ich podawaniu dożylnym35.

Największą różnicą, z której powinni zdawać sobie sprawę rodzice, jest fakt, że ilość procesów wymaganych do przygotowania terapii różni się drastycznie pomiędzy CB-MNC a UC-MSC. Przetwarzanie krwi pępowinowej polega przede wszystkim na odwirowaniu krwi w celu oddzielenia składnika MNC i trwa to zaledwie kilka godzin. Natomiast przygotowanie MSC do terapii wymaga zazwyczaj kilku etapów hodowli komórek w laboratorium, a osiągnięcie dawki terapeutycznej może trwać nawet miesiąc. Dosłownie można powiedzieć, że żadne dwa laboratoria nie produkują dokładnie takiego samego produktu MSC z tkanki pępowinowej, ponieważ istnieje tak wiele szczegółów procesu, w tym jak obchodzono się z komórkami i jakich środków chemicznych użyto, że mogą się one różnić między laboratoriami. Dlatego też 40 milionów UC-MSC z jednego laboratorium nie jest tym samym, co 40 milionów UC-MSC z innego laboratorium. Aby podać tylko jeden przykład, Panama Stem Cell Institute hoduje UC-MSC przez 5 pasaży36 , podczas gdy Duke University zatrzymuje się po 2 pasażach37.

Properties	Cell Type
	Cord Blood MNC	Cord Tissue MSC
Donor-Patient Match	Partial HLA match (siblings are OK)	None
Typical Cell Dose	25 Million/kg	2 Million/kg
Laboratory Culture Time	None	4 weeks

Where can parents get autism therapy now?

W Stanach Zjednoczonych FDA zezwala na terapie medycyny regeneracyjnej tylko w ramach zarejestrowanych badań klinicznych. Wszystkie amerykańskie próby można znaleźć na stronie ClinicalTrials.gov, można też wyszukać próby z krwią pępowinową na stronie Parent’s Guide to Cord Blood. W momencie publikacji tego artykułu, jedyne dostępne badania kliniczne dotyczące autyzmu w całej Ameryce Północnej prowadzone były na Uniwersytecie Duke. Duke prowadzi badania nad terapią autyzmu zarówno z CB-MNC jak i UC-MSC, ale wszystkie ich próby szybko się zapełniają. Rodzice, którzy przechowują krew pępowinową swojego dziecka z autyzmem lub jego rodzeństwa, mogą zapisać się na terapię CB-MNC w ramach programu „Rozszerzonego dostępu”.

Rodzice mogą spotkać się z osobami, które twierdzą, że „większość krwi pępowinowej w bankach rodzinnych nie jest dobra”. Obalają to dane opublikowane przez grupę dr Kurtzberga, która rozpoczęła leczenie zaburzeń neurorozwojowych krwią pępowinową przechowywaną w bankach rodzinnych38: Spośród 507 pacjentów branych pod uwagę w pierwszym badaniu z zakresu medycyny regeneracyjnej, tylko 13% zostało wykluczonych z powodu zbyt niskiej liczby komórek w jednostce krwi pępowinowej. Spośród 184 leczonych dzieci tylko u 7% jednostek krwi pępowinowej wykryto skażenie bakteryjne.

Wielu rodziców z Ameryki Północnej udaje się do komercyjnej kliniki Instytutu Komórek Macierzystych w Panamie, a ich program został opisany w naszym wywiadzie z dr Neilem Riordanem. Panama Stem Cell Institute leczy pacjentów wyłącznie za pomocą MSC z tkanki pępowinowej, którą produkuje we własnym laboratorium.

W oparciu o liczby podane podczas prezentacji konferencyjnych, tempo, w jakim te dwa ośrodki leczenia przyjmują pacjentów, wynosi 100/miesiąc na Duke University i 200/miesiąc w Panama Stem Cell Institute.

Pytania, które rodzice powinni zadawać klinikom oferującym terapię komórkami macierzystymi dla autyzmu:

Każda klinika w USA, która oferuje terapię autyzmu bez zarejestrowanego badania klinicznego, działa poza prawem, co budzi poważne obawy, dlaczego lekarz miałby motywację do podejmowania takiego ryzyka i jaka jest jakość terapii39,40. Dla tych rodziców, którzy próbują nieoficjalnych źródeł terapii komórkami macierzystymi dla autyzmu, oto kilka pytań, które należy zadać:

• Zapytaj, czy osoba, która dostarcza infuzję została przeszkolona w zakresie zarządzania niepożądanymi reakcjami na transfuzje. Jest to podstawowa kwestia bezpieczeństwa.
• Dowiedz się, jaki rodzaj „komórek macierzystych” będziesz otrzymywać. Zobacz powyżej, gdzie omawiamy, czy dopasowanie dawca-pacjent jest wymagane dla różnych typów komórek macierzystych, oraz możliwość, że pacjent wytworzy przeciwciała dla dawcy.
• Znajdź dawkę komórek macierzystych. Sprawdź naszą tabelę powyżej, gdzie pokazujemy typowe dawki stosowane w badaniach klinicznych. Jeśli dawka, którą otrzymuje Twoje dziecko jest znacznie niższa niż zalecana dawka próbna, to może nie wystarczyć do uzyskania zauważalnych korzyści.
• Żądaj informacji na temat tożsamości laboratorium, które dostarcza komórki macierzyste.
• Następnie skontaktuj się bezpośrednio z laboratorium i poproś o przeprowadzenie niezależnych testów ich produktu. Nie powinieneś płacić tysięcy dolarów za „komórki macierzyste” bez potwierdzenia, że rzeczywiście otrzymujesz żywotne komórki macierzyste. Każde laboratorium, które ma zaufanie do swojego produktu, nie powinno się wahać przed dostarczeniem raportu z badań przeprowadzonych przez stronę trzecią.
• Zapytaj, w jaki sposób komórki zostaną wysłane do kliniki i jak będą traktowane przed rozpoczęciem terapii. Żywe komórki macierzyste muszą być przechowywane w warunkach kriogenicznych do czasu, gdy zostaną dostarczone do pacjenta.
• Badaj niezależne źródła informacji o proponowanej terapii. Nie polegaj wyłącznie na referencjach, filmach i książkach z kliniki, która chce, abyś kupił ich usługi. Międzynarodowe Towarzystwo Badań nad Komórkami Macierzystymi (ISSCR) stworzyło stronę internetową dla pacjentów, która zawiera wskazówki na temat „O co pytać”.
• Przeczytaj i przejrzyj dokładnie każdą umowę. Wiele umów z klinikami zawiera klauzule zabraniające omawiania wyników. Poznaj swoje prawa i zastanów się, czy jakakolwiek klauzula nie wydaje się wroga.
• Uważaj, że jeśli Twoje dziecko otrzyma teraz terapię w klinice nastawionej na zysk, może to później zdyskwalifikować Twoje dziecko z udziału w badaniu klinicznym.

Uwagi ostrzegawcze

Terapia komórkami macierzystymi dla autyzmu jest nadal eksperymentalnym leczeniem, nad którym prowadzone są badania. Kiedy klinika daje Ci obietnice, że zobaczysz zyski, i / lub twierdzi, że ta sama terapia komórkami macierzystymi może leczyć wszystko, uciekaj! W prawdziwej medycynie, wyniki nie są gwarantowane i nie ma lekarstw-all.

Bądź ostrożny w stosunku do porad od ludzi, którzy „zrobili swoje badania” oglądając filmy na YouTube. Prawdziwe badania są publikowane w recenzowanych czasopismach, które można przeszukiwać za pomocą PubMed lub Google Scholar.

Proszę pamiętać, że strona Fundacji Parent’s Guide to Cord Blood nie jest substytutem porady medycznej udzielanej przez lekarza.

1. Prasad VK, Mendizabal A, Parikh SH, Szabolcs P, Driscoll TA, Page K, Lakshminarayanan S, Allison J, Wood S, Semmel D, Escolar ML, Martin PL, Carter S, Kurtzberg J. Unrelated donor umbilical cord blood transplantation for inherited metabolic disorders in 159 pediatric patients from a single center: influence of cellular composition of the graft on transplantation outcomes. Blood 2008; 112(7):2979-2989
2. Min K, Song J, Kang JY, Ko J, Ryu JS, Kang MS, Jang SJ, Kim SH, Oh D, Kim MK, Kim SS & Kim M. Umbilical Cord Blood Therapy Potentiated with Erythropoietin for Children with Cerebral Palsy: A Double-blind, Randomized, Placebo Controlled Trial. Stem Cells 2013; 31(3):581-591.
3. Kang M, Min K, Jang J, Kim SC, Kang MS, Jang SJ, Lee JY, Kim SH, Kim MK, An SSA, & Kim, M. Involvement of Immune Responses in the Efficacy of Cord Blood Cell Therapy for Cerebral Palsy. Stem cells and development, 2015; 24(19):2259-2268.
4. Sun JM, Song AW, Case LE, Mikati MA, Gustafson KE, Simmons R, Goldstein R, Petry J, McLaughlin C, Waters-Pick B, Chen LW, Wease S, Blackwell B, Worley G, Troy J, & Kurtzberg J. Effect of Autologous Cord Blood Infusion on Motor Function and Brain Connectivity in Young Children with Cerebral Palsy: A Randomized, Placebo-Controlled Trial. Stem Cells Translational Medicine, 2017; 6(12):2071-2078
5. Liu X, Fu X, Dai G, Wang X, Zhang Z, Cheng H, Zheng P, & An Y. Comparative analysis of curative effect of bone marrow mesenchymal stem cell and bone marrow mononuclear cell transplantation for spastic cerebral palsy. Journal of Translational Medicine, 2017; 15:48
6. Novak I, Walker K, Hunt RW, Wallace E, Fahey M, Badawi N. Stem cell interventions for people with cerebral palsy: Systematic review with meta-analysis. Stem Cells Translational Medicine, 2016; 5(8):1014-1025.
7. Statystyki porażenia mózgowego: 2 na 1000 urodzeń lub 1 na 323 dzieci: CDC
8. Cerebral Palsy 2,2% przedwczesnych urodzeń: van Haastert IC, Floris Groenendaal F, Uiterwaal CSPM, Termote JUM, van der Heide-Jalving M, Eijsermans MJC, Gorter JW, Helders PJM, Jongmans MJ, de Vries LS. Decreasing Incidence and Severity of Cerebral Palsy in Prematurely Born Children. Pediatrics 2011; 159(1):86-91
9. Statystyki dotyczące autyzmu: 1 na 59 dzieci: CDC
10. Murdoch JD, State MW. Recent developments in the genetics of autism spectrum disorders. Curr Opin Genet Devel. 2013; 23(3):310-315
11. Tick B, Bolton P, Happe F et al. Heritability of autism spectrum disorders: A meta-analysis of twin studies. J Child Psychol Psychiatry 2016; 57(5):585-595.
12. Sandin S, Lichtenstein P, Kuja-Halkola R. The Heritability of Autism Spectrum Disorder. JAMA 2017; 318(12):1182-1184.
13. Grabrucker AM. Czynniki środowiskowe w autyzmie. Front Psychiatry 2013; 3:118.
14. Mandy W, Lai M-C. Annual Research Review: The role of the environment in the developmental psychopathology of autism spectrum condition. J Child Psychol Psychiatry 2016; 57:271-292
15. Plotkin S, Gerber JS, Offit PA. Vaccines and Autism: A Tale of Shifting Hypotheses. Clinical Infectious Diseases. 2009; 48(4):456-461.
16. Onore C, Careaga M, Ashwood P. The role of immune dysfunction in the pathophysiology of autism. Brain, Behav Immun 2012; 26(3):383-392.
17. Braunschweig D, Krakowiak P, Duncanson P, Boyce R, Hansen RL, Ashwood P, Hertz-Picciotto I, Pessah IN, Van de Water J. Autism-specific maternal autoantibodies recognize critical proteins in developing brain. Transl Psychiatry 2013; 3:e277
18. Vargas DL, Nascimbene C, Krishnan C et al. Neuroglial activation and neuroinflammation in the brain of patients with autism. Ann Neurol 2005; 57(1):67-81.
19. Young AMH, Chakrabarti B, Roberts D, Lai M-C, Suckling J, Baron-Cohen S. From molecules to neural morphology: understanding neuroinflammation in autism spectrum condition. Molecular Autism 2016; 7:9
20. Verter F. Najnowsze badanie krwi pępowinowej ukierunkowane na autyzm. Parent’s Guide Cord Blood Foundation. Newsletter July 2014
21. Lv Y-T, Zhang Y, Liu M, Qiuwaxi Jnt, Ashwood P, Cho SC, Huan Y, Ge R-C, Chen X-W, Wang Z-J, Kim B-J, Hu X. Transplantation of human cord blood mononuclear cells and umbilical cord-derived mesenchymal stem cells in autism. Journal Translational Medicine 2013; 11:196
22. Dawson G, Sun JM, Davlantis K, Murias M, Franz L, Troy J, Simmons R, Sabatos-DeVito M, Durham R, Kurtzberg J. Autologous Cord Blood Infusions Are Safe and Feasible in Young Children with Autism Spectrum Disorder: Results of a Single-Center Phase I Open-Label Trial. Stem Cells Translational Medicine 2017; 6(5):1332-1339
23. Chez M, Lepage C, Parise C, Dang-Chu A, Hankins A, Carroll M. Safety and Observations from a Placebo-Controlled, Crossover Study to Assess Use of Autologous Umbilical Cord Blood Stem Cells to Improve Symptoms in Children with Autism. Stem Cells Translational Medicine 2018; 7(4):333-341
24. Advanced cell therapy clinical trials 2011-2018 data from CellTrials.org
25. Silva Couto P, Bersenev A, Verter F. The first decade of advanced cell therapy clinical trials using perinatal cells (2005-2015). Regenerative Medicine 2017; 12(8):953-968
26. Verter F, Silva Couto P, Bersenev A. A dozen years of clinical trials performing advanced cell therapy with perinatal cells. Future Science 2018; 4(10):FSO351
27. Silva Couto P, Shatirishvili G, Bersenev A, Verter F. First Decade of Clinical Trials and Published Studies with Mesenchymal Stromal Cells from Umbilical Cord Tissue. Regenerative Medicine 2019; on-line ahead of print
28. Singer NG, Caplan AI. Mesenchymal Stem Cells: Mechanisms of Inflammation. Ann Rev Path Mech Dis 2011; 6:457-478
29. Prockop DJ, Oh JY. Mesenchymal Stem/Stromal Cells (MSCs): Role as Guardians of Inflammation. Molecular Therapy 2012; 20(1):14-20
30. Bernardo ME, Fibbe WE. Mesenchymal Stromal Cells: Sensors and Switchers of Inflammation. Cell Stem Cell 2013; 13(4):392-402
31. Ankrum JA, Ong JF, Karp JM. Mesenchymal stem cells: immune evasive, not immune privileged. Nature Biotech 2014; 32:252-260
32. Lohan P, Treacy O, Griffin MD, Ritter T, Ryan AE. Anti-Donor Immune Responses Elicited by Allogeneic Mesenchymal Stem Cells and Their Extracellular Vesicles: Are We Still Learning? Front Immunol. 2017; 8:1626.
33. Kurtzberg J. To Match or Not to Match in Cord Blood Transplantation: A Modern Look at a Recurring Question. Biol Blood Marrow Transpl 2016; 22(3):398-399
34. Laskowitz DT, Bennett ER, Durham RJ, Volpi JJ, Wiese JR, Frankel M, Shpall E, Wilson JM, Troy J, Kurtzberg J. Allogeneic Umbilical Cord Blood Infusion for Adults with Ischemic Stroke: Clinical Outcomes from a Phase I Safety Study. Stem Cells Translational Medicine 2018; 7(7):521-529
35. Moll G, Ankrum JA, Kamhieh-Milz J, Bieback K, Ringdén O, Volk H-D, Geissler S, Reinke P. Intravascular Mesenchymal Stromal/Stem Cell Therapy Product Diversification: Time for New Clinical Guidelines. Trends in Molecular Medicine 2019; 25(2):149-163
36. Riordan NH, Morales I, Fernández G, Allen N, Fearnot NE, Leckrone ME, Markovich DJ, Mansfield D, Avila D, Patel AN, Kesari S, Rodriguez JP. Clinical feasibility of umbilical cord tissue-derived mesenchymal stem cells in the treatment of multiple sclerosis. J Transl Med 2018; 16(1):57
37. Kurtzberg J. Talks given at Cord Blood Connect 2018, Phacilitate 2019, and Perinatal Stem Cell Society 2019 meetings.
38. Sun J, Allison J, McLaughlin C, Sledge L, Waters-Pick B, Wease S, Kurtzberg J. Differences in quality between privately and publicly banked umbilical cord blood units: a pilot study of autologous cord blood infusion in children with acquired neurologic disorders. Transfusion 2010; 50(9):1980-1987
39. FDA News Release 12/20/2018 FDA wysyła ostrzeżenie do firmy za wprowadzanie do obrotu niebezpiecznych, niezatwierdzonych produktów z komórek macierzystych, które narażają pacjentów na ryzyko i umieszcza innych dostawców firm zajmujących się komórkami macierzystymi na zawiadomienie.
40. Regenexx blog 3/23/2019 Do Physicians Have a Legal Responsibility to Know About Amniotic and Umbilical Cord Scams?
41. Riordan RH, Hincapié ML, Morales I, Fernández G, Allen N, Leu C, Madrigal M, Rodríguez JP, Novarro N. Allogeneic Human Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells for the Treatment of Autism Spectrum Disorder in Children: Safety Profile and Effect on Cytokine Levels. Stem Cells Translational Medicine 2019; 8(10):1008-1016.
42. Dawson G, Sun JM, Baker J, Carpenter K, Compton S, Deaver M, Franz L, Heilbron N, Herold B, Horrigan J, Howard J, Kosinski A, Major S, Murias M, Page K, Prasad VK, Sabatos-DeVito M, Sanfilippo F, Sikich L, Simmons R, Song A, Vermeer S, Waters-Pick B, Troy J, Kurtzberg J. A Phase II Randomized Clinical Trial of the Safety and Efficacy of Intravenous Umbilical Cord Blood Infusion for Treatment of Children with Autism Spectrum Disorder. Journal of Pediatrics 2020; 222:164-173.