Niektóre rzadkie choroby wciągają badaczy i nie pozwalają im odejść, a niezwykła choroba kości zwana fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP) od dawna ma swoje haki na Arisa Economidesa. „W momencie, gdy się jej doświadczy, nie sposób o niej zapomnieć” – mówi genetyk funkcjonalny, który prowadzi program chorób układu kostnego w firmie Regeneron Pharmaceuticals w Tarrytown, w stanie Nowy Jork. „
Kilka tysięcy osób z FOP na całym świecie żyje w wyczerpującej niepewności: Niektóre z ich mięśni lub innych tkanek miękkich okresowo i gwałtownie przekształcają się w nową kość, która trwale unieruchamia część ich ciała. Stawy takie jak łokcie czy kostki mogą zostać zamrożone w miejscu; ruchy szczęki mogą być utrudnione, a klatka żebrowa nieruchoma, co utrudnia jedzenie, a nawet oddychanie.
Dwadzieścia lat po tym, jak po raz pierwszy natknął się na FOP, Economides i jego koledzy donoszą dziś, że mutacja genu współdzielona przez 97% osób z tą chorobą może wywoływać jej objawy w sposób inny niż zakładano – poprzez pojedynczą cząsteczkę, która wcześniej nie była brana pod uwagę jako podejrzana. Przez czysty przypadek, Regeneron miał w swoich zamrażarkach lek na ten konkretny cel. Firma przetestowała tę potencjalną terapię, rodzaj białka znanego jako przeciwciało monoklonalne, na myszach z ich własną formą FOP i oto, przestały one rosnąć niechciane nowe kości.
Czy przeciwciało zadziała u ludzi, pozostaje niepewne. Regeneron kontynuuje jego testowanie i ma nadzieję, że gdy będzie gotowe, przejdzie do prób klinicznych. Naukowcy, którzy badają to zaburzenie z zadowoleniem przyjmują nowy wgląd firmy. „Byłam naprawdę zaskoczona”, że wadliwy gen zachowuje się w ten sposób, mówi Eileen Shore z University of Pennsylvania, genetyk oraz biolog komórkowy i molekularny, który walnie przyczynił się do odkrycia genu FOP w 2006 roku (Science, 28 kwietnia 2006, str. 514). „Wszyscy, o których wiem, z którymi rozmawiałem, są zaskoczeni.”
Economides po raz pierwszy dowiedział się o FOP w 1996 roku, zaraz po zakończeniu stypendium podoktorskiego w Regeneron, wtedy młodej firmie biotechnologicznej skupionej na zaburzeniach neurologicznych. Naukowcy badali tam pewne białko u zwierząt i zdali sobie sprawę, że może ono powstrzymać odkładanie się kości, co doprowadziło ich do poznania FOP. Chociaż to białko nie zostało przekształcone w lek, Economidesa uderzyło zdjęcie Harry’ego Eastlacka, pacjenta z FOP, który podarował swój szkielet, z wieloma dodatkowymi warstwami kości, do Mütter Museum w Filadelfii, w Pensylwanii. Economides spotkał kilka osób z FOP, a ich historie zostały z nim, mimo że tymczasowo porzucił badania nad FOP.
W 2006 roku naukowcy odkryli defekt genetyczny stojący za FOP: zmutowaną wersję genu ACVR1, który u pacjentów wytwarza nadaktywną formę białka powierzchniowego komórek zwanego receptorem transmembranowym. Normalna wersja receptora reaguje na swoją naturalną cząsteczkę partnerską, zwaną ligandem, wysyłając sygnały do komórek, które pobudzają kości do wzrostu.
Ale Economides nadal zastanawiał się, w jaki dokładnie sposób wadliwy gen powodował tak uderzający wzrost kości w FOP. W 2012 roku firma Regeneron zajęła się tą zagadką. Jednym z pytań było to, czy zmutowany receptor ACVR1 w FOP potrzebuje ligandu, aby wywołać nadmierny wzrost kości, czy też skromna, nieustanna aktywność receptora może sama wywołać nowy wzrost kości. Aby się tego dowiedzieć, on i jego koledzy podawali myszom z FOP lek, który blokował interakcję ligand-receptor. Myszy pozostały w dużej mierze zdrowe, co sugeruje, że ligand był niezbędny do tworzenia się nadmiaru kości.
Ale teraz Economides miał kolejną zagadkę na swoich rękach. Istnieje wiele potencjalnych ligandów dla tego konkretnego receptora i chociaż zablokował je wszystkie u myszy, nie mógł tego zrobić u człowieka bez potencjalnej ingerencji w ważne szlaki sygnalizacyjne, które mogłyby wywołać niezliczone poważne skutki uboczne. Musiał być bardziej precyzyjny. Który ligand był winowajcą? W badaniach nad komórkami, zespół był zaskoczony, gdy dowiedział się, że rodzina ligandów, których nigdy nie uważał za istotne dla FOP, zwanych aktywinami, włączała zmutowaną formę ACVR1; aktywiny zazwyczaj ograniczają sygnalizację przez normalny receptor.
Kolejna wskazówka pochodziła z pracy Fredericka Kaplana z Uniwersytetu Pensylwanii, chirurga ortopedy i pioniera FOP, który od lat bada tę chorobę i pomaga kierować zespołem, który znalazł gen FOP. Badania Kaplana sugerowały, że FOP ma komponent zapalny – i, jak to się stało, jeden z ligandów aktywiny, zwany aktywiną A, był zaangażowany w zapalenie.
Te kawałki dodały się do następującego scenariusza. U zdrowych ludzi, aktywina A hamuje normalny receptor ACVR1, utrzymując wzrost kości pod kontrolą. Ale u osób z FOP, nowe eksperymenty sugerują, że aktywina A ma odwrotny wpływ na zmutowany receptor, napędzając wzrost kości. Praca została opublikowana dzisiaj w Science Translational Medicine.
Części pasują do siebie z innego powodu: Od dawna wiadomo, że pacjenci z FOP są bardziej skłonni do wzrostu kości po doznaniu urazu, nawet niewielkiego, takiego jak potknięcie się o coś pozostawionego na podłodze. Aktywina A jest generowana dokładnie po tego rodzaju wstrząsach – białko jest wydzielane przez komórki odpornościowe, gdy dochodzi do urazu. „Wiedzieliśmy, że uraz jest częścią tego, ale nie wiedzieliśmy, co uraz zrobił, aby zmienić” ciało tak, że wzrost kości wyniknął, mówi Paul Yu, który bada FOP w Brigham and Women’s Hospital w Bostonie i jest współautorem nowej pracy.
Pozostaje wiele debat na temat tego, czy przeciwciało blokujące aktywinę A, które jest tym, co Regeneron przechowywał w swoich zamrażarkach i testował na swoich myszach, będzie działać u pacjentów z FOP. „Nie wiemy jeszcze, jakie to będzie miało znaczenie dla ludzi” – przestrzega Kaplan. Próbuje on teraz zweryfikować wyniki badań na komórkach pacjentów z FOP i osób zdrowych.