DISCUSSÃO
Opções terapêuticas transversais estão disponíveis para o tratamento de alopecia extensiva ou refratária. Estas incluem corticosteróides intralesionais, tópicos ou sistêmicos; minoxidil; dithranol; sensibilizadores tópicos (DNCB, DPCP); e PUVA. Entretanto, nenhuma dessas modalidades tem ação curativa ou preventiva comprovada.6
Metotrexate (ácido 4-amino-N-metilpteroylglutâmico, MTX) é um antagonista do ácido fólico e um derivado da aminopterina.12Aprovado como agente antineoplástico em 1953 e para o tratamento da psoríase em 1971,13 o MTX atua como animmunossupressor e é usado no tratamento de várias condições cutâneas, como aspsoríase, dermatoses bolhosas, distúrbios de armazenamento de colágeno, vasculites, neutrofilicdermatoses e dermatites atópicas.13Recentemente, tem sido utilizado no tratamento de AA, com resultados satisfatórios.8,9,10,11
Na circulação, 50% do MTX é ligado à proteína. Apresenta particular afinidade por hepatócitos, precursores mielóides, hemácias e fibroblastos. É convertido em metabólito poliglutamato predominantemente ativo, que persiste por meses e permite a dosagem semanal.12,13 A excreção é principalmente renal e, em menor extensão, biliar.13
Embora o mecanismo de ação do MTX não seja totalmente compreendido, sabe-se que inibe a enzima dihidrofolato redutase, o que leva a uma diminuição das concentrações intracelulares de folato redutor. Esta diminuição inibe o metabolismo da purina e da pirimidina e, consequentemente, a síntese do ácido nucleico, resultando assim em efeitos antineoplásicos quando administrada em altas doses.11 O MTXpoliglutamatos também inibe a AICAR (5-aminoimidazol-4-carboxamida ribonucleotideformiltransferase), uma enzima envolvida na síntese de purina, o que, em última instância, leva à acumulação de adenosina, um mediador de muitos dos efeitos anti-inflamatórios do MTX.A adenosina é liberada no espaço extracelular e, entre as múltiplas ações antiinflamatórias, inibe o acúmulo de glóbulos brancos, leva a uma redução na TNF-α e IFN-γsynthesis, e inibe uma variedade de monócitos, macrófagos e atividades das células T.12,13 Esta ação pode explicar o efeito do MTX em AA.
p> Neste estudo, o MTX foi utilizado em formas graves de AA (multifocal, universalis, totalis, anddiffuse) com bom efeito (>50% de crescimento em 67,7% dos casos), com poucos efeitos adversos, semelhantes aos relatados em estudos anteriores: Joly (2010) e Droitcourt(2012) relataram crescimento satisfatório em 64% e 70% dos pacientes respectivamente.10,11 Um estudo realizado em crianças também não encontrou efeitos colaterais graves, com >50% de crescimento em cinco dos 13 pacientes avaliados.11
Os fatores associados a uma maior incidência de resposta (embora não significativamente) foram sexo masculino, idade >40 anos, terapia sistêmica com corticosteróides e uma dose cumulativa de 1001-1500 mg de MTX. Outros fatores, como AA multifocal e duração da doença<5 anos, foram significativamente associados à resposta, e podem, portanto, ser definidos como indicadores de melhor prognóstico. Uma associação direta entre a gravidade do AA e o longo prazo foi demonstrada anteriormente.4
O uso de corticosteroides sistêmicos em combinação com MTX nos primeiros meses de tratamento pode mascarar a resposta terapêutica. No entanto, foi associada à melhora da resposta, como em estudos anteriores, embora a diferença não tenha sido significativa na amostra atual.8,9,10,11
Os principais efeitos adversos a curto prazo são hematológicos, particularmente a pancitopenia. Outros efeitos adversos incluem mucosite, úlceras orais e/ou gastrointestinais, erupção cutânea, fotossensibilidade, acne, alopecia, anorexia, diarreia, náuseas e pneumonia intersticial, particularmente em doentes com hipoalbuminemia. Os efeitos adversos a longo prazo são principalmente hepáticos e podem variar de transaminases elevadas a esteatose ecirroses.12,13 Outros efeitos a longo prazo incluem fibrose pulmonar, malignidade (aumento do risco de linfoma em doentes com psoríase ou reumatoidartrite), e aumento do risco de doença vascular oclusiva (devido ao aumento dos níveis de homocisteína).12
Baseado no mecanismo de ação (tanto terapêutico quanto tóxico) do ácido fólico ou do ácido folínico, foram realizados estudos para avaliar o efeito da suplementação com ácido fólico ou ácido folínico após doses de MTX; todos demonstraram uma redução dos efeitos adversos sem perda da eficácia.13,15 No presente estudo, o ácido fólico foi administrado na dose de 5 mg uma a três vezes por semana.
Mielossupressão é um dos efeitos adversos mais temíveis do MTX, devido à suavidade e imprevisibilidade. Leucopenia leve a moderada (a manifestação mais comum), trombocitopenia e anemia megaloblástica ocorrem em 3-24% dos pacientes.12 Em nossa amostra, trêsepatias (9,7%) desenvolveram leucopenia leve a moderada, com melhora após o aumento da suplementação com ácido fólico.
O risco de hepatotoxicidade é aumentado na presença de ingestão excessiva de álcool, terapia retinóide concomitante, diabetes mellitus ou obesidade.13,16 No presente estudo, dois pacientes desenvolveram aumento das transaminases: um com histórico de alcoolismo (fator de risco conhecido) e outro com terapia antiinflamatória não esteróide concomitante, que pode aumentar os níveis plasmáticos de MTX.17,18
Segundo a dose cumulativa segura de MTX, a maioria dos estudos não encontrou sinais de doses cumulativas de fibrosisat, variando de 1 a 1,5 g. Portanto, pacientes com baselinelas normais e sem fatores de risco não precisam ser submetidos a biópsia hepática até que essa dose seja atingida.19,20,21,22 O risco aparentemente permanece baixo(<2,6%) até doses cumulativas de 4 g.23 Além disso, baixas doses (<20 g/semana) estão associadas a menor risco.23 Na literatura, a incidência de fibrose hepática varia de 5,7% a 71,8%. Esta variabilidade extrema torna impossível quantificar o risco de fibrose.24
Avaliação da fibrose hepática pode ser realizada por meio de invasivos (biópsia) e não-invasivos (ultra-som, Fibroscan e marcadores séricos).25,26 No presente estudo, três pacientes com dose cumulativa >2 g foram submetidos a biópsia hepática, que não revelou alterações.
Na nossa amostra, a dose terapêutica média de MTX foi de aproximadamente 20 mg e a dose necessária para o início do recrescimento foi de 180 mg, ou seja, o início da resposta demorou aproximadamente 9 semanas (2,1 meses). Joly (2010) e Droitcourt (2012) relataram tempos semelhantes aos de resposta: 2,5 e 3 meses respectivamente.9,10 A maioria dos pacientes com >50% de rebrota recebeu doses cumulativas na faixa de 1000-1500 mg (87%), o que sugere que esses níveis de rebrota devem ser alcançados antes que a resposta terapêutica possa ser avaliada.
Um estudo anterior encontrou uma taxa de 80% de recidivas em pacientes tratados com MTX que experimentaram rebrota.9 Em nossa amostra, a recidiva ocorreu em 33,3% (n=7) dos pacientes com >50% de recrescimento (n=21), e em 20% dos pacientes com >75% de recrescimento. Um paciente desenvolveu recidiva durante o tratamento, três ao tempo de interrupção do tratamento (após redução da dose para <7,5 mg/semana), e três amean 6,3 meses após a interrupção do MTX, o que sugere que uma dose de MTX de 7,5 mg/semana é um bom nível para definir o tempo de interrupção do tratamento ou a dose mínima eficaz para a manutenção da remissão.