Statins are inhibitors of hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase, a enzima que catalisa a etapa limitadora da taxa da via biossintética do colesterol. Como uma classe, as estatinas estão entre as drogas mais frequentemente prescritas no mundo. A lovastatina foi a primeira estatina introduzida (em 1987); desde então, a sinvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, cerivastatina, rosuvastatina e pitavastatina (Livalo, Kowa) têm sido usadas clinicamente.1 A cerivastatina foi retirada do mercado em 2001, secundária a um alto risco de desenvolvimento de rabdomiólise. As estatinas são atualmente aprovadas e utilizadas para redução dos níveis elevados de colesterol e redução do risco cardiovascular. Além disso, há dados crescentes sobre os efeitos favoráveis das estatinas na demência, carcinoma hepatocelular e neoplasia colônica.2,3 Vários estudos populacionais têm demonstrado que o uso de estatinas está associado a uma diminuição do risco de câncer esofágico e gástrico.4,5 O uso de estatina também tem sido associado a uma melhor resposta ao tratamento com interferão para a hepatite crônica C e a uma redução da pressão portal em pacientes com hipertensão portal e síndrome metabólica.6-8
Testes clínicos mostraram que o uso de estatina tem sido associado a elevações nos níveis séricos de alanina aminotransferase (ALT) em aproximadamente 3% das pessoas que tomam as drogas. Tais elevações não são clinicamente significativas na grande maioria dos casos; de fato, níveis de ALT maiores que 3 vezes o limite superior do normal (ULN) são observados em apenas uma pequena minoria de pacientes. Com o uso continuado, as elevações suaves das aminotransferases séricas geralmente se resolvem. Este fenômeno, que tem sido observado para uma série de drogas, não é bem compreendido, mas tem sido chamado de adaptação.
Lesão hepática induzida por drogas (DILI) de importância clínica é muito rara com o uso de estatina. Os padrões de anormalidades hepáticas observadas com estatinas incluem: (1) elevações assintomáticas de ALT: geralmente transitórias e leves (ALT <3 x ULN), como já descrito; (2) hepatite: com ALT >3 x ULN e sintomas clínicos de doença hepática; (3) hepatite colestática ou mista: com desenvolvimento de icterícia; e (4) DILI autoanticorpo associado com a presença de anticorpo antinuclear (ANA) e anticorpo anti-músculo antistiocondrial ou anticorpo antimitocondrial com ou sem plasmócitos na biópsia hepática. A insuficiência hepática aguda (FAA) desenvolve-se numa minoria muito pequena de pessoas que estão a tomar estatinas; de facto, a incidência não é diferente da da população em geral.9 O risco global de DILI com uso de estatinas é estimado em aproximadamente 1 em 100.000, sendo o risco estimado de FAA de aproximadamente 1 em 1.000.000. As estatinas são frequentemente usadas em pacientes com diabetes mellitus, o que por si só é um fator de risco para a ALF. Análise recente da base de dados da rede americana de lesões hepáticas induzidas por drogas (DILIN)10 (observações não publicadas) identificou 22 casos de DILI definitivos, altamente prováveis, ou prováveis induzidos por estatinas. Doze (55%) dos 22 casos eram predominantemente de natureza hepatocelular, com 10 (45%) dos 22 sendo colestáticos ou mistos.
Estatinas têm sido usadas em pacientes com doença hepática subjacente. A análise pós- hoc do GREACE (Greek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation study) mostrou uma redução nos eventos cardiovasculares em pacientes com doença hepática gordurosa não alcoólica e doença arterial coronária que foram tratados com atorvastatina.11 O benefício cardiovascular foi maior naqueles com níveis de aminotransferase basal elevados. Talvez surpreendentemente, o uso de estatinas foi associado à redução dos níveis médios de aminotransferase sérica nesses pacientes.
Um estudo prévio randomizado, duplo-cego e controlado por placebo estabeleceu a segurança e eficácia das estatinas em pacientes com doença hepática crônica bem compensada. Em geral, menos pacientes no grupo da estatina (pravastatina) tiveram elevação nos níveis séricos de ALT em comparação com o grupo placebo (7,5% vs 12,5%; P=,13).12 No mesmo estudo, os sujeitos sobre a estatina tiveram menor probabilidade de progressão na fibrose hepática. Na coorte com doença hepática gordurosa não alcoólica, o uso de estatina foi associado a uma redução significativa na quantidade de esteatose hepática.13
Kerzner e colegas descrevem um caso interessante de lesão hepática induzida por estatina com um padrão colestático, reproduzido em rechamada com a mesma droga.14 As estatinas raramente têm sido implicadas na patogênese da síndrome da hepatite auto-imune.15 Casos com DILI crônica (testes hepáticos anormais por mais de 6 meses) tinham títulos bastante altos de marcadores auto-imunes (ANA e anticorpo do músculo antifúngico). A avaliação da causalidade em pacientes com suspeita de DILI pode ser muito desafiadora, e o diagnóstico diferencial inclui hepatite viral aguda (A, B, C, D e E), citomegalovírus e vírus do herpes simples (HSV). Embora o VHS agudo pareça muito improvável no paciente descrito por Kerzner e colegas,14 a hepatite E não foi excluída. Uma publicação recente do DILIN identificou vários casos de hepatite E que inicialmente se pensava serem devidos ao DILI.16 Ao avaliar as elevações inexplicáveis das enzimas hepáticas com uso de estatina, também é importante excluir a mialgia e a miosite, que podem levar a aumentos nos níveis séricos de aminotransferase, predominantemente níveis de aspartato aminotransferase, mas com aumentos muito maiores nos níveis séricos de creatina fosfoquinase (CPK).
Em resumo, as estatinas em geral são drogas seguras e eficazes, com benefício comprovado não apenas na redução do risco cardiovascular, mas também na possível prevenção de vários tipos de cânceres e síndrome metabólica. De facto, tem sido sugerido que praticamente todos os adultos nos países desenvolvidos deveriam estar a tomar estatinas. Como uma classe, eles têm um baixo risco de eventos adversos, com benefícios que na sua maioria superam os riscos. Recomenda-se que se verifiquem os níveis hepáticos e de CPK antes de se iniciar a terapia. No entanto, a monitorização de rotina dos testes hepáticos durante o tratamento não é recomendada. Pelo contrário, tais testes só devem ser realizados se houver sintomas ou sinais que sugiram possíveis lesões hepáticas. Em pacientes que desenvolvem icterícia ou outros sintomas ou sinais sistêmicos suspeitos de estar associados ao uso de estatina, geralmente não se recomenda a rechamada com o mesmo medicamento. Após a resolução da lesão aguda, o uso de uma estatina diferente pode ser considerado para indicações claras, como níveis elevados de colesterol sérico, mas com monitoramento cuidadoso e frequente dos exames hepáticos, especialmente durante os primeiros 6 meses de tratamento.