Explicações fisiopatológicas do fenômeno de Uhthoff
Uma primeira tentativa de avaliação quantitativa do UP entre 20 pacientes com EM foi realizada por Humm et al. Eles usaram potenciais evocados motores para avaliar a velocidade de condução. O aumento da temperatura levou à diminuição da velocidade de condução nas fibras motoras (Tempo de Condução Motor Central – TCFC) – p=0,037 e à diminuição da velocidade de marcha (p=0,0002) .
Em 2001, Peterson descreveu um caso interessante desafiando os meios de cautela às vezes aplicados na reabilitação da EM: uma mulher de trinta e três anos com tetraparese estava doente há três anos e foi admitida para reabilitação integral nove dias após uma recidiva. Exercícios em água a uma temperatura de 34,44°C foram realizados duas vezes por semana durante 45 minutos, a partir da segunda semana, e, após 6 semanas, foram documentadas melhorias significativas na independência, mobilidade e força muscular sem qualquer deterioração do estado neurológico ou qualquer fadiga .
Leigh e Serra afirmaram no Editorial que o estudo do fenômeno de Uhthoff em pacientes exigiu considerável engenhosidade, pois a medida de um comportamento observado (por exemplo intenção de tremor) é frequentemente indireta, e porque os estudos eletrofisiológicos devem levar em conta as complexidades do sistema motor esquelético (por exemplo, utilizando técnicas de colisão) .
Baseado na observação do comportamento de 8 pacientes com EM, Davis et al. alegaram que um aumento na temperatura corporal de 0,8°C reduz a velocidade de adução das bolas oculares, reduzindo reversivelmente a velocidade de condução das fibras nervosas e, supõe-se, que a diminuição da temperatura corporal através do resfriamento pode resultar na reversão de tais sintomas desfavoráveis. Frohman et al. demonstraram em um relatório recente que a velocidade de adução no INO relacionado à EM, medida pelas técnicas de registro do movimento ocular infravermelho, é reduzida ainda mais por um aumento sistemático da temperatura corporal central (utilizando ternos de infusão de água com tubos em conjunto com uma sonda de temperatura ingerível e telemetria transabdominal) e revertida para a linha de base com resfriamento ativo.
Davis et al. dividiram o entendimento atual da disfunção termorregulatória na EM em cinco problemas: 1) sensibilidade ao calor; 2) regulação central da temperatura corporal; 3) respostas do efeito termo-regulatório; 4) fadiga induzida pelo calor; e 5) contramedidas para melhorar ou manter a função durante o estresse térmico. De acordo com seu artigo de revisão, estima-se que 60-80% dos pacientes com EM apresentam piora temporária dos sinais clínicos e sintomas neurológicos com exposição ao calor .
Fromont et al. relataram quatro casos de pacientes que apresentaram UP isolada antes da esclerose múltipla por vários anos. Esses quatro pacientes apresentaram sintomas neurológicos transitórios induzidos por atividade esportiva intensiva por 1 a 6 anos antes que um diagnóstico de EM pudesse ser estabelecido. Esses sintomas eram frequentemente visuais, mas às vezes também motores ou sensoriais. Todos os sintomas apareceram após 15 a 30 minutos de exercício físico intenso (bicicleta, corrida ou andebol) e desapareceram após alguns minutos a uma hora de repouso com recuperação total até à linha de base. Nestes casos, o UP foi explicado por um bloqueio de condução devido à desmielinização axonal que levou à reorganização dos canais de sódio ou pela libertação de substâncias bloqueadoras solúveis (por exemplo, óxido nítrico ou citocinas). O “fator de segurança” pareceu ser altamente sensível à temperatura. Os autores concluíram que, sem ser específico, este sintoma foi fortemente sugestivo de EM .
Num relatório recente, Dodd et al. provaram que o treino de resistência progressiva (PRT) não melhora a marcha, mas pode melhorar o desempenho muscular, a qualidade de vida e a fadiga em adultos com EM. Em um estudo randomizado controlado, pessoas com EM recorrente foram alocadas aleatoriamente a um programa de PRT para os músculos dos membros inferiores duas vezes por semana durante 10 semanas (n = 36), ou aos cuidados habituais mais um programa de atenção e social uma vez por semana durante 10 semanas (n = 35). Os resultados foram registrados na linha de base, semana 10, e semana 22. Com 10 semanas, não foram detectadas diferenças no desempenho da marcha. No entanto, em comparação com o grupo controle, a PRT levou a um aumento da força da prensa de pernas (16,8%, SD 4,5), aumento da força da prensa de pernas invertida (29,8%, SD 12,7) e aumento da resistência muscular da prensa de pernas invertida (38,7%, SD 32,8). Também foram encontradas melhorias em favor da PRT para fadiga física (diferença média -3,9 unidades, IC95% -6,6 a -1,3), e para o domínio da saúde física da qualidade de vida (diferença média 1,5 unidades, IC95% 0,1 a 2,9). Na semana 22, quase nenhuma diferença entre os grupos permaneceu. Em conclusão: A PRT foi uma intervenção relativamente segura que poderia ter efeitos a curto prazo na redução da fadiga física, aumentando a resistência muscular e poderia levar a pequenas melhorias na força muscular e na qualidade de vida em pessoas com EM recidivante, .
Fraser et al. avaliaram fenótipos de UP. Um questionário de uma página foi enviado a 80 pacientes consecutivos de neurite óptica (ON) atendidos em uma clínica terciária de neuro-oftalmologia. Dos 48 respondedores ao questionário, 52% relataram experiência com UP, com uma faixa de seguimento de 1 a 20 anos. Apenas 16% mostraram uma resolução completa de UP dentro de 8 semanas. Dos pacientes com EM com UP, 88% experimentaram fenômenos não-visuais relacionados ao calor, em comparação com 30% sem UP. Os autores concluíram que a presença da UP pode ter uma significância fenotípica mais geral. Se a recuperação completa da UP não ocorreu nos primeiros dois meses após o início do ON, a recuperação é incomum e, portanto, pode servir como um marcador substituto da remielinização nos futuros ensaios com drogas .
Guthrie e Nelson afirmaram que mais de 80% dos pacientes com EM desenvolvem uma panóplia de sinais neurológicos durante a hipertermia, 60% dos quais são “novos” para aquele paciente. A literatura contém uma série de respostas paradoxais inexplicáveis de pacientes com EM durante a hipertermia induzida. Estas desafiam a hipótese atual de que, na EM, a hipertermia induz um neurobloqueio ligado ao calor de axônios parcialmente desmielinizados .
Sa afirmou recentemente que a base fisiopatológica do fenômeno Uhthoff tem sido atribuída à desmielinização e conseqüente redução da área da seção transversal axonal, diminuindo assim a velocidade de condução, e à perda da condução internodal, com predisposição à desaceleração e bloqueio da condução. O aquecimento pode alterar as propriedades elétricas do axônio desmielinizado e o bloqueio da condução resulta em um aumento da taxa de processos de recuperação (ativação do canal de potássio e inativação do canal de sódio), que superam o potencial de ação, gerando processos (ativação do canal de sódio) .
Park et al. (2014) compararam a incidência e as características clínicas da UP em pacientes japoneses com neuromielite óptica (NMO) e naqueles com EM. Este foi o primeiro relato da frequência da UP em pacientes asiáticos com EM. Eles perguntaram a 135 pacientes consecutivos com EM e um distúrbio relacionado à NMO (NMOrd) se eles experimentaram piores sintomas neurológicos após um aumento na temperatura corporal. Eles incluíram pacientes com sintomas típicos de UP: fraqueza, sintomas sensoriais (hipestesia, dor e dormência) e sintomas visuais (visão embaçada e perda visual). As respostas foram obtidas de 54 EM e 37 pacientes com NMOrd. O fenômeno de Uhthoff foi observado em 26 EM (48,1%) e 20 pacientes de NMOrd (54,1%). Os sintomas motores e sensoriais foram mais frequentes do que os sintomas visuais em ambas as doenças. A incidência de UP ocorreu similar em EM e NMOrd .
Muto et al. (2015) investigaram as frequências de sintomas e sinais, anteriormente considerados como característicos da EM, como o sinal de Lhermitte, UP e convulsões tônicas dolorosas em 128 pacientes japoneses com EM, e em 48 pacientes com Neuromielite Óptica – NMO (NMO-plus pacientes n = 30 ou NMO parcial n = 18), que é outra doença inflamatória do sistema nervoso central (pensa-se que a maioria da forma opticospinal da EM seja NMO).
Análises unitárias revelaram que convulsões tônicas, sinal de Lhermitte, dor persistente, fadiga e sensação de cintura eram mais freqüentes em pacientes com NMO-plus do que em pacientes com EM. A análise de regressão logística multivariada mostrou que prurido paroxístico, UP, sinal de Lhermitte e sensação de cintura eram mais característicos do NMO-plus do que da EM. As conclusões dos autores foram as seguintes: vários sintomas e sinais clássicos da EM são mais frequentes em pacientes com NMO do que em pacientes com EM, o que pode ser causado pelas diferenças na gravidade da inflamação e localização e extensão das lesões desmielinizadas .
A temperatura corporal elevada foi recentemente relatada pela primeira vez em 2014 em pacientes com esclerose múltipla recorrente (RRMS). Além disso, a temperatura corporal mais quente foi associada com pior fadiga. Estes achados, que são altamente inovadores, podem indicar uma nova fisiopatologia para o UP. Leavitt et al. investigaram a temperatura corporal e sua associação à fadiga em uma amostra italiana de 44 pacientes com RRMS e 44 controles saudáveis. Eles encontraram temperatura corporal elevada na amostra de RRMS (média ± DP 37,06 ± .26°C) em relação aos controles saudáveis (média ± DP 36,89 ± 0,31°C), t(86) = -2,80, P = 0,003). Uma temperatura corporal mais quente foi associada com pior fadiga, suportando assim a noção de elevações endógenas de temperatura em pacientes com RRMS como um novo fator fisiopatológico subjacente à fadiga. Esses achados destacaram um paradigma que mudou o efeito do calor no SGRR, de exógeno (isto é, UP) para endógeno. Embora ensaios randomizados controlados de tratamentos de resfriamento (ou seja, aspirina, roupas de resfriamento) para reduzir a fadiga no SGRR tenham sido bem sucedidos, a consideração da temperatura corporal endogenamente elevada como o alvo subjacente irá melhorar o desenvolvimento de novos tratamentos .
Num estudo transversal com 50 pacientes com SGRR, Sumowski e Leavitt combinaram 40 controles saudáveis e 22 pacientes com Esclerose Múltipla Progressiva Secundária (EMPS) e confirmaram que a temperatura corporal é elevada e ligada à fadiga no SGRR, mesmo sem exposição ao calor. Houve um grande efeito do grupo (P<.001, ηp(2)=.132) onde a temperatura corporal foi maior em pacientes com RRMS (37,04°±.27°C) em relação aos controles saudáveis (36,83°±.33°C; P=.009) e pacientes com SPMS (36,75°±.39°C; P=.001). A temperatura corporal mais quente em pacientes com SBRMS foi associada com pior fadiga geral (SFA; rp=.315, P=.028) .