A mudança para ambientes mais limpos e urbanos é especulado estar envolvido não apenas na forma como a diabetes tipo 1 se desenvolve, mas também no aumento da incidência de muitas doenças imunológicas. A vacina Bacillus Calmette-Guérin (BCG), originalmente desenvolvida para prevenir a tuberculose e recentemente demonstrada para reduzir os níveis de açúcar no sangue em humanos com diabetes tipo 1 avançado, pode seguramente imitar as exposições microbianas que as sociedades modernas têm perdido. Investigamos como a vacina BCG afeta o sistema imunológico e reduz os níveis de açúcar no sangue analisando dados de 282 participantes adultos de pesquisas em humanos de estudos clínicos in vivo (n=52) e estudos mecanicistas in vitro (n=230). Destes sujeitos, 211 tinham diabetes tipo 1 e 71 eram controles não diabéticos. Os participantes com diabetes tipo 1 foram seguidos durante 8 anos (participantes da Fase I do estudo) ou até 5 anos (participantes adicionais) após receberem a vacina BCG, e todos tinham doença >10 anos de duração sem complicações na inscrição. Estudos mecânicos de RNAseq, metabolômicos e epigenéticos foram realizados em paralelo ao ensaio clínico para rastrear os efeitos sistêmicos e mecanicistas das vacinações com BCG. Os indivíduos com diabetes tipo 1 apresentaram metabolismo celular consistente com menos exposições microbianas, resultando em glóbulos brancos que usam o mínimo de açúcar no sangue em comparação com indivíduos não-diabéticos de controle. A BCG levou a uma mudança sistémica no metabolismo da glucose, da fosforilação oxidativa para a glicólise aeróbica, que corrigiu o metabolismo para o normal dentro do compartimento linfóide. A exposição dos pacientes a micróbios através da vacina BCG exerceu grandes efeitos epigenéticos no sistema imunológico relacionados com a tolerância ao Treg e resultou em glóbulos brancos usando mais açúcar no sangue, aumentando a glicólise aeróbica. A partir do ano 03 de seguimento, apenas os indivíduos vacinados com BCG tinham baixado o HbA1c para >1 ano (p=0,02) e a redução do açúcar no sangue com BCG foi mantida por 5 anos contínuos (p=0,0002). Os indivíduos tratados com BCG não tiveram nenhuma alteração no uso da bomba de insulina após a inscrição, nenhum utilizou um dispositivo CGM, e o uso de insulina foi reduzido. Concluímos que a exposição microbiana através da vacinação com BCG parece resultar em glóbulos brancos usando mais açúcar sérico, aumentando a glicólise aeróbica, um processo de alta utilização de glicose celular. Após um atraso no início, a vacinação com BCG repetida foi associada a uma redução estável e duradoura do HbA1c na diabetes tipo 1 para > 5 anos sem hipoglicemia. Estes achados apoiam a hipótese de higiene, o que sugere que a exposição precoce a micróbios é realmente benéfica para o desenvolvimento do sistema imunológico e é um determinante importante da sensibilidade a doenças auto-imunes, como a diabetes tipo 1. A descoberta de que indivíduos com diabetes tipo 1 têm muito pouca utilização de açúcar linfóide define o estágio para mais ensaios clínicos usando a vacina BCG, mesmo em diabetes tipo 1 avançado, para baixar os açúcares no sangue de forma estável e segura.