Consistentemente citada como uma das maiores descobertas da medicina moderna, a anestesia geral tem conquistado amplo respeito e aceitação por sua notável capacidade de tornar uma pessoa inconsciente com segurança, sem nada para mostrar depois, a não ser uma ressaca de curta duração. Entretanto, a partir de aproximadamente uma década atrás, os estudos começaram a desafiar a premissa de que o cérebro é restaurado ao seu estado antigo, entretanto imaculado, após a anestesia geral. Em nenhum lugar a possibilidade de alteração a longo prazo na função cerebral é mais preocupante do que quando uma criança precisa de um procedimento que requer anestesia geral. Dados pré-clínicos acumulados indicam que a exposição a agentes anestésicos gerais comumente usados durante períodos chave do desenvolvimento cerebral pode levar à neurodegeneração apoptótica, perda sináptica e déficits cognitivos e comportamentais que persistem à medida que o organismo amadurece.1-4 Além disso, a exposição anestésica neonatal altera a neurogênese e a sinaptogênese em animais,5-8 indicando que os medicamentos anestésicos influenciam a neuroplasticidade.9 O cérebro é mais vulnerável a essa neurotoxicidade e neuroplasticidade durante o surto de crescimento cerebral, o que corresponde a um período crítico de sinaptogênese e poda dependente de atividade e escultura da arquitetura sináptica.1,4 Como se acredita que a sinaptogênese em humanos ocorre entre o final da gestação e 3 a 4 anos de idade, então bebês e recém-nascidos que requerem anestesia geral durante esses anos estão possivelmente em risco de seqüelas cognitivas ou neurocomportamentais, se os dados dos animais puderem ser extrapolados para humanos.Esta afirmação nos leva ao relato de Sprung et al10 nesta edição do Mayo Clinic Proceedings, que revela uma associação entre anestesia geral durante a infância e o desenvolvimento de transtorno de déficit de atenção/hiperactividade (TDAH). Estes investigadores reviram retrospectivamente os registros hospitalares e escolares de uma coorte bem caracterizada de crianças nascidas em Rochester, MN, entre 1976 e 1982. Eles descobriram que a incidência acumulada de um diagnóstico de TDA/H era mais de duas vezes maior aos 19 anos de idade entre as crianças que foram submetidas a 2 ou mais procedimentos que exigiam anestesia geral antes dos 2 anos de idade (7,3% em crianças não expostas versus 10,7% após 1 exposição versus 17,9% após ≥2).10 Dados desse grupo investigacional e de outros já haviam sugerido uma ligação entre anestesia geral durante a infância e deficiência de aprendizagem mais tarde na vida.11-13 A novidade do último estudo de Sprung et al, entretanto, é que é o primeiro a implicar anestesia geral e cirurgia como fatores de risco para TDAH, o distúrbio neurocomportamental mais comum da infância. Na medida em que o TDA/H reflete a disfunção das redes corticais14, este achado levanta a possibilidade sóbria de múltiplos procedimentos e anestésicos gerais reprogramarem o cérebro infantil. Assim, Sprung et al10 acrescentam novo combustível à conflagração que postula que a anestesia geral para cirurgia na infância vem ao preço das deficiências cognitivas e neurocomportamentais na vida posterior.
O trabalho de Sprung et al10 se baseia em uma impressionante gama de estudos de investigadores da Mayo Clinic que abordam este tópico. Retrospectivamente, eles extraíram repetidamente o banco de dados da mesma coorte, embora usando diferentes faixas etárias (exposição de 0-2 ou 0-4 anos de idade) e pontos finais (dificuldade de aprendizagem, definida de forma variada pelo desempenho escolar, testes de aproveitamento e/ou necessidade de um programa educacional individualizado; e dificuldade neurocomportamental, definida rigorosamente usando critérios de pesquisa para TDAH).10-12 Independentemente do resultado do neurodesenvolvimento escolhido, os resultados dos estudos da Mayo Clinic são surpreendentemente consistentes: uma única exposição à anestesia geral durante um procedimento cirúrgico não está associada a um resultado cognitivo adverso, mas o risco de uma anormalidade cognitiva ou neurocomportamental subseqüente é várias vezes maior após múltiplas exposições.10-12 Outros investigadores que utilizam um banco de dados administrativo relatam associações similares, com crianças do programa Medicaid que foram submetidas à correção de hérnia inguinal tendo maior risco de serem diagnosticadas como tendo uma anormalidade comportamental.13,15
No entanto, nem todos os estudos concordam. Dados do Twin Registry da Holanda16 não identificaram diferença nos escores dos testes de desempenho do grupo entre gêmeos expostos e não expostos, e outro estudo da Dinamarca não encontrou efeito no desempenho acadêmico na adolescência da reparação de hérnia realizada com o paciente sob anestesia geral no primeiro ano de vida.17
Estudos retrospectivos, epidemiológicos, como o de Sprung et al,10 representam uma forma eficiente e econômica de se obter uma visão dos eventos de desenvolvimento em humanos que se manifestam em décadas e não em dias. Utilizando essa abordagem para estudar as dificuldades de aprendizagem após a cirurgia com anestesia geral, os investigadores da Mayo Clinic já avançaram consideravelmente nosso conhecimento, e este relato atual nos leva mais longe no domínio das possíveis ligações com síndromes emocionais-comportamentais.
No entanto, os desenhos retrospectivos que utilizam bancos de dados clínicos ou administrativos são sobrecarregados por fraquezas que são reconhecidas por esses autores, tanto aqui quanto em seus relatos anteriores.10-12 Entre as preocupações está a de que a coorte estudada por Sprung et al10 foi submetida à cirurgia com anestesia entre 1976 e 1982. Muito tem mudado desde então. Halotano, o agente anestésico volátil utilizado na coorte da Mayo Clinic e outros daquela época, é raramente utilizado hoje em dia, e os padrões de cuidados anestésicos são tais que as tecnologias de monitorização então indisponíveis (oximetria de pulso para detectar hipoxia, capnografia para prevenir hipercarbia e hipocarbia, e monitorização do agente anestésico final) são hoje rotineiras. Além disso, como os lactentes do sexo masculino necessitam de cirurgia mais frequentemente do que as do sexo feminino, a população exposta era desproporcionalmente masculina (como é o caso na maioria dos estudos de cirurgia infantil com anestesia até o momento). Este viés de gênero é potencialmente importante porque o cérebro masculino pode ser intrinsecamente mais vulnerável a certos insultos do que o cérebro feminino devido tanto a fatores hormonais dependentes quanto a fatores hormonais independentes, e os homens têm um risco 3 vezes maior de TDAH do que as mulheres, independente da exposição a um procedimento que requer anestesia geral.18,19 Além disso, pessoas com TDAH frequentemente têm dificuldades de aprendizagem, confundindo ainda mais o quadro. 10 corrigidos por sexo em seu modelo estatístico e analisaram um subgrupo de pacientes com TDA/H sem dificuldades de aprendizagem e ainda encontraram uma associação entre múltiplas exposições a procedimentos com anestesia geral e TDA/H, mas os pacientes e controles não foram comparados prospectivamente nessas variáveis.
O que todos querem saber, naturalmente, é se a cirurgia com anestesia geral causa dificuldades de aprendizagem e/ou TDA/H. Infelizmente, nem o trabalho de Sprung et al10 nem outros que utilizam métodos semelhantes10-13,15,17 podem fornecer a resposta definitiva, pois os desenhos do estudo são incapazes de desvendar a propensão preexistente para distúrbios cognitivos e de desenvolvimento neurológico entre as crianças que necessitam de cirurgia com anestesia pelo efeito da anestesia geral e da própria cirurgia. No entanto, é revelador que a incidência de TDAH neste estudo, e a incapacidade de aprendizagem em outros, é maior apenas em bebês que tiveram 2 ou mais procedimentos que exigiram anestésicos. Lactentes saudáveis raramente necessitam de cirurgia com anestesia geral uma vez em cada 2 anos, muito menos 2 ou mais vezes. Das 350 crianças que foram operadas com anestesia no relatório de Sprung et al,10 apenas 64 (18%) se enquadram na categoria de múltiplas exposições. Como tal, é preciso ser cauteloso ao tirar conclusões sobre associações de cirurgia com anestesia durante a infância e incapacidade prolongada quando a coorte é tão pequena. Além disso, uma criança que necessita de múltiplos procedimentos com anestésicos gerais nos primeiros 2 anos de vida provavelmente será fenotípicamente diferente das crianças não expostas (por exemplo, crianças expostas tinham um peso e idade gestacional mais baixos e mais comorbidades do que as crianças não expostas). Estamos lidando com um problema de galinha ou de ovo? A cirurgia com anestesia está a causar problemas cognitivos ou de desenvolvimento neurológico em crianças, ou as crianças que precisam de múltiplos procedimentos têm esses problemas ab initio? Estudos prospectivos e randomizados atualmente em andamento provavelmente ajudarão a desvendar esses problemas, mas não por pelo menos 5 anos.
Procedimentos múltiplos com anestésicos também significam mais exposição a drogas. Para ter certeza, todos os olhos – e culpados – têm estado de longe sobre os agentes anestésicos, e por uma boa razão. Como discutido, dados animais, incluindo alguns de primatas não humanos, mostram de forma consistente e convincente que a anestesia geral sem cirurgia durante um período crítico de desenvolvimento cerebral pode alterar a estrutura e função do cérebro.1-8 Dados pré-clínicos também apóiam a idéia de que exposições mais longas e combinações de drogas, condições frequentemente replicadas clinicamente, são piores em termos de neurodegeneração do que exposições únicas e breves. Portanto, os medicamentos anestésicos e sedativos não estão de forma alguma fora do gancho como neurotoxinas potenciais de desenvolvimento, particularmente quando são necessárias exposições longas ou múltiplas a anestésicos. No entanto, ninguém recebe anestesia geral pelo gozo da mesma. A razão para exposições longas ou múltiplas à anestesia é a duração ou a multiplicidade de procedimentos. Estes, por sua vez, normalmente refletem doenças cirúrgicas mais complicadas. Assim, como Sprung et al10 são cuidadosos ao apontar, a própria cirurgia (e outros procedimentos nocivos) deve estar na equação de risco.
A cirurgia é uma agressão sensorial. Isto é preocupante na criança porque na primeira infância a experiência sensorial é um importante condutor de fios cerebrais. Em nenhum momento o cérebro é mais maleável e requintadamente sensível a uma série de influências sensoriais e ambientais do que durante o chamado período crítico, quando, impressionantemente, simples manobras sensoriais (por exemplo, o fechamento dos olhos ou o corte de whisker em roedores neonatais) alteram profunda e persistentemente a estrutura física e a fiação do cérebro.20 Sedativos e anestésicos em geral também podem ser capazes de induzir tal re-cabeça, mas também outros eventos que ocorrem no ambiente de doença infantil, hospitalização e cirurgia.
Estresse, dor e inflamação vêm imediatamente à mente. Em animais, o estresse neonatal afeta a estrutura e função cerebral, diminuindo fatores neurotróficos, neurogênese e formação de sinapse.21 Da mesma forma, estímulos nocivos no início da vida aumentam a sensibilidade à dor e remodelam as vias da dor.22 A inflamação é particularmente preocupante. Procedimentos invasivos causam lesão tecidual, que produz respostas inflamatórias periféricas e centrais, incluindo aumento de citocinas, como a interleucina 1β e o fator de necrose tumoral α no plasma, líquido cefalorraquidiano e cérebro, e aumenta a reatividade de células imunocompetentes no cérebro.23,24 Isto é importante porque as proteínas pró-inflamatórias modulam a plasticidade sináptica e desempenham papéis importantes na escultura da arquitetura sináptica durante o desenvolvimento.25 De fato, uma infecção bacteriana neonatal reprograma o cérebro de tal forma que a memória dependente do hipocampo vacila na idade adulta diante de um desafio imunológico subsequente.26 Evidências clínicas circunstanciais também apóiam este conceito. A sepse neonatal aumenta o risco de desenvolver um distúrbio de desenvolvimento neurológico mais tarde na vida, o estresse durante a infância aumenta a vulnerabilidade a déficits cognitivos e doenças neuropsiquiátricas na idade adulta, e procedimentos dolorosos na infância, incluindo cirurgia, estão associados com maior sensibilidade à dor e necessidades analgésicas subseqüentemente.27-29 Isso não prova que os procedimentos nocivos causam distúrbios neurocomportamentais subseqüentes, assim como os dados que mostram uma associação com a exposição à anestesia geral, mas o conceito se encaixa na visão predominante de que muitos distúrbios neuropsiquiátricos que se manifestam na vida posterior têm sua origem na programação do desenvolvimento por eventos ambientais na infância.30 Portanto, parece prudente pensar em cirurgia e outros procedimentos indutores de estresse ou dor, juntamente com os anestésicos gerais que os tornam suportáveis, como eventos ambientais que, como muitos outros, individualmente ou em conjunto reprogramam o cérebro infantil.
Esta estrutura conceitual tem importantes implicações para a compreensão e potencial mitigação de distúrbios cognitivos e neurocomportamentais associados à cirurgia e à anestesia em lactentes. Se nada mais, isso nos leva além da perspectiva estreita que, se nos limitarmos a mexer com as condições anestésicas, o problema será resolvido. Dada a evidência laboratorial de neurodegeneração e neuroplasticidade anestésica induzida e a consciência de que certos agentes anestésicos (por exemplo, a dexmedetomidina e o xénon agonistas receptores α2) são menos neurotóxicos que outros,31,32 as condições anestésicas podem ser importantes. Como tal, vale a pena explorar as mudanças práticas que giram em torno do manejo anestésico; entretanto, como elas abordam apenas um aspecto pequeno e temporalmente limitado do quadro geral, elas podem ser insuficientes para melhorar materialmente os resultados cognitivos e neurocomportamentais de lactentes submetidos a múltiplas operações com anestésicos gerais.
Considerando a gravidade do problema presumido e a complexidade do desenvolvimento cerebral humano, defendemos uma visão mais ampla. O manejo da dor infantil merece atenção, assim como as intervenções de baixo custo, baixo risco e não-técnicas que visam minimizar o ruído, reduzir as perturbações do sono e limitar os períodos de separação materna (que é um dos mais potentes factores de stress da infância). Alguns deles estão sendo testados em unidades de cuidados críticos infantis, onde a melhoria do desenvolvimento neurológico de bebês prematuros é um desafio, e essa experiência pode informar o trabalho em bebês com doenças menos graves.33 Finalmente, assumindo um papel epigenético de inflamação, agentes anti-inflamatórios, incluindo medicamentos anestésicos com um forte perfil anti-inflamatório, podem ser um caminho a seguir. Esta abordagem tem sido bem sucedida recentemente na mitigação do prejuízo de aprendizagem a curto prazo associado à cirurgia da tíbia em roedores adultos,23,24 mas se seria benéfica durante o neurodesenvolvimento é desconhecida.
Para os pais, profissionais de saúde e reguladores, tudo isso levanta questões difíceis para as quais não há respostas fáceis. Uma percepção encorajadora dos estudos humanos, incluindo o de Sprung et al, é que uma única operação relativamente breve com um anestésico geral durante a infância parece não afetar o desenvolvimento cognitivo e neurocomportamental subseqüente (embora uma única exposição longa possa ser problemática).10-12 Como a maioria das operações em bebês são breves, esta é uma notícia bem-vinda e reconfortante para os pais que enfrentam a perspectiva assustadora de uma criança que requer um anestésico geral para um procedimento. Caso contrário, ainda estamos, em grande parte, no escuro.
até sabermos se o resultado é predeterminado em virtude das características do paciente ou influenciado por características específicas da anestesia e da cirurgia e quais podem ser essas características, esforços para tornar mais seguros os procedimentos que requerem anestesia geral em lactentes, por mais sensatos e bem intencionados que sejam, em terreno mole. É por isso que pesquisas pré-clínicas e clínicas adicionais, incluindo estudos prospectivos, randomizados e controlados e neuroimagem da estrutura e função cerebral infantil após cirurgia e anestesia, são urgentemente necessárias. Enquanto isso, é essencial reconhecer que ainda não há provas de que a exposição neonatal à cirurgia com anestesia geral causa resultados adversos no desenvolvimento neurológico em humanos. Portanto, além de tomar precauções sensatas (por exemplo, exposição tão breve quanto possível, contato materno tanto quanto possível), a decisão de prosseguir com a cirurgia com anestesia em uma criança é melhor tomada com base no que é conhecido sobre as indicações e benefícios do procedimento e anestesia geral do que no que é desconhecido, mas temido.