A reprodução humana é um processo ineficiente. Naturalmente, apenas cerca de um terço das nossas concepções iniciais são implantadas no útero e 15% delas são perdidas no primeiro trimestre da gravidez. Uma proporção significativa da nossa ineficiência pode ser atribuída à aneuploidia embrionária, ou seja, ao embrião ter um número cromossómico anormal. A maioria de nós tem 46 cromossomas. A maioria dos nossos embriões não tem. Os embriões acabam com um número anormal de cromossomas porque o óvulo tem cromossomas anormais, ou o esperma tem cromossomas anormais, ou durante a primeira divisão celular após a fertilização, os cromossomas são inadequadamente separados.
Embora as nossas abordagens aos cuidados sejam cada vez melhores, as questões embrionárias ainda criam ineficiência em todos os nossos tratamentos. Ao longo das últimas duas décadas, várias abordagens para tentar resolver este problema foram desenvolvidas. Todas estas abordagens têm utilizado a fertilização in vitro com os embriões a serem testados. Os testes que utilizamos atualmente são chamados de Diagnóstico Genético Pré-implantação com Rastreamento Cromossômico Abrangente (PGD/CCS). Outro nome para isto é PGS, Rastreio Genético Pré-implantação. Para muitos pacientes, os testes nos permitem abordar com precisão o problema de embriões com números cromossômicos anormais. No entanto, cerca de 1/3 dos embriões cromossomicamente normais (euploides) que são transferidos para o útero não conseguem implantar no revestimento. Como isso pode ser?
Hoje, vamos explorar porque os embriões cromossomicamente normais podem não se implantar e como tentar resolver os problemas quando pudermos. O fracasso em alcançar uma gravidez bem sucedida com embriões uploidais pode ser geralmente agrupado em três áreas principais: embrionária, uterina e sistêmica.
EMBRYONIC
O desenvolvimento de um embrião precoce é uma série complexa e altamente sincronizada de eventos para prepará-lo para a fixação e invasão do revestimento do útero. O processo inicia-se na fertilização com uma única célula chamada zigoto, que se desenvolve ao longo de 5 dias numa bola oca de 100-120 células, chamada blastocisto. É um blastocisto que se ligará e implantará no revestimento do útero. Os nossos 46 cromossomas contêm cerca de 25.000 genes que têm de funcionar correctamente para que o embrião se desenvolva com sucesso. Penso nisto como uma sinfonia dos genes que se ligam e desligam em momentos específicos. Se o timing disto estiver desligado, tal como uma orquestra, as coisas vão correr mal. Pensamos que o mau funcionamento dos genes é uma causa muito comum de “bons” embriões não serem implantados, mas não temos como testar clinicamente isto. Estudos científicos básicos sugerem que a função energética (metabolismo) do embrião também é uma causa provável de falha, mas isto também não pode ser praticamente medido no laboratório clínico.
Estudos científicos básicos e a nossa experiência clínica sugerem que o desenvolvimento embrionário precoce pode ser alterado pelo nosso ambiente clínico e laboratorial. É evidente que o tipo de estimulação folicular num ciclo de FIV terá impacto no oócito e no embrião. Por exemplo, a estimulação excessiva de mulheres que podem responder normalmente a medicamentos é prejudicial para o embrião, de modo que mesmo embriões “normais” não são metabolicamente sãos. O uso correto de medicamentos de suporte (LH ou baixa dosagem de HCG, hormônio de crescimento, andrógenos) pode ser benéfico para o desenvolvimento do folículo e do óvulo em crescimento para alguns indivíduos. No entanto, o uso incorrecto destes medicamentos pode ser prejudicial. O tipo de tiro de gatilho usado para preparar a recuperação de ovos (hCG ou GnRH agonista) pode ter um impacto na qualidade do ovo também, mas quem pode se beneficiar de qual droga e em que medida há uma vantagem permanece pouco claro.
Como você pode imaginar, o ambiente de laboratório desempenha um papel enorme na forma como os embriões vão se comportar. Os meios de cultura evoluíram tremendamente nos últimos 30 anos, começando dos meios simples adequados para a maioria das células à variedade de meios de cultura de alta qualidade específicos para embriões, comercialmente feitos, que usamos atualmente. Há vários meios de cultura de alta qualidade disponíveis que funcionam bem, no entanto, testes de qualidade constantes são essenciais para garantir que um meio escolhido tenha o melhor desempenho possível. As incubadoras em que os embriões crescem e a sua função são claramente um factor importante. A maioria das práticas de alta qualidade estão utilizando as pequenas incubadoras de bancada que fazem um melhor trabalho de manutenção do ambiente químico e estabilidade de temperatura para que os embriões cresçam. No entanto, esses dispositivos de alta tecnologia devem ser constantemente monitorados, pois mudanças sutis podem impactar o desempenho do embrião. Coisas simples como a frequência com que os embriões são avaliados, sob que condições e o tempo que leva para fazê-lo pode ter um impacto tremendo no desempenho do embrião. A tendência é claramente de avaliar os embriões com menos frequência.
Não deve ser sem dizer que a competência técnica das pessoas no laboratório é essencial para bons resultados. No entanto, aqueles de nós que fizeram inspeções viram uma grande variedade de níveis de habilidade. Todas as nossas competências laboratoriais têm uma “assinatura de utilizador”. Na ICSI (injeção intracitoplasmática de esperma – injeção do esperma no óvulo) por exemplo: o procedimento foi feito no momento correto? Que tipo de espermatozóides foram seleccionados? O espermatozóide foi inserido no local correcto no óvulo? Quanto tempo esteve o oócito (óvulo) fora da incubadora? A biopsia do embrião para testar os cromossomas é uma técnica muito exigente que requer muita prática e experiência. A vitrificação (congelamento muito rápido de embriões e ovos) tem sido um grande benefício para nós, mas a técnica é sutil e nem todos obtêm os mesmos resultados. Claramente, o monitoramento do pessoal do laboratório é vital para um laboratório de embriologia de alta qualidade.
CAUSAS DOUTERNO
Bastante honestamente, o útero é o meu melhor amigo no dia-a-dia. Isso é porque normalmente funciona. Digo isto porque, nos últimos 26 anos, tenho visto um grande número de embriões com um aspecto abaixo do ideal fazerem belas crianças. Eles eram subótimos muitas vezes devido aos parâmetros dos pacientes, mas também porque os nossos tratamentos e os nossos laboratórios eram menos sofisticados, e o útero os resgatou. Além disso, se olharmos atualmente para pacientes com bom prognóstico em programas de alta qualidade com estimulações leves e bons laboratórios, as taxas de nascimento vivo acima de 70% são alcançadas em ciclos frescos. Como conhecemos a freqüência geral de embriões com cromossomos anormais nesta população, a alta taxa de nascimento demonstra que as questões uterinas/endometriais são causas incomuns de insucesso. Mas existem claramente questões uterinas que contribuem para a falha, algumas de nossas criações.
Problemas estruturais. Os defeitos estruturais uterinos são problemas frequentes, mas estes são normalmente encontrados e corrigidos antes do tratamento. No entanto, quando ocorrem falhas da FIV, estas devem ser contabilizadas. Quase todos devem ter um histerossalpingograma (HSG) como parte da sua avaliação para procurar trompas de falópio (hidrosalpingos) bloqueadas e cheias de líquido. O fluido dessas trompas de falópio muito danificadas pode impedir que um embrião se implante no útero. Poucas vezes, os hidrosalpamentos são perdidos porque não são vistos (trompa não vista no HSG) ou o teste é interpretado de forma imprecisa. Os fibróides são tumores benignos comuns do músculo do útero e, para algumas mulheres, podem causar problemas na obtenção da gravidez porque podem alterar o fornecimento de sangue para o embrião. No entanto, é um debate sobre quando eles são um problema. Todos concordamos que os fibróides que alteram o interior da cavidade uterina são um problema e os corrigem. Onde temos um problema é na tentativa de determinar quando os fibróides intramurais (fibróides que estão enterrados no músculo do útero mas que não alteram a cavidade uterina) representam um problema. Alguns estudos sugerem que os fibróides tão pequenos como 2,5 cm são um problema, enquanto outros podem dizer que são necessários muito maiores (até 4-5 cm) para causar um problema. Ocasionalmente, veremos crescer fibróides aparentemente insignificantes durante o tratamento, o que pode criar problemas, mas isto é raro. As anomalias uterinas (defeitos congénitos do útero) não impedem a gravidez, mas contribuem para os abortos espontâneos. Os pólipos endometriais (que crescem mais do que o revestimento do útero) são algo que estamos sempre atentos, mas podem crescer mesmo durante um ciclo de tratamento. O tecido cicatricial no revestimento do útero (síndrome de Asherman) deve ser um problema pouco frequente, pois os testes pré-ciclo devem detectar isto com precisão.
Problemas endometriais. Os problemas com o revestimento do útero são incomuns, mas podem ter uma enorme influência sobre se um implante embrionário é ou não um embrião. O revestimento do útero é receptivo ao embrião apenas por um breve período de tempo, chamado de Janela de Implantação. É possível que um embrião perfeitamente normal possa não ser implantado porque o revestimento não estava pronto para ele. Em ciclos naturais, a janela pode ter uma largura de 4-5d, mas nos nossos tratamentos em pode ter apenas 12-48h de comprimento. Esta janela é controlada pela hormona progesterona. O tempo, dose e via de administração da progesterona pode ter impacto nisso. Um novo teste chamado Ensaio de Receptividade Endometrial aparece para identificar com precisão esta janela e em pacientes com múltiplas falhas de FIV, 25% não são receptivos no momento da transferência, a maioria com desenvolvimento retardado. Isto proporciona-nos uma ferramenta para trabalhar neste grupo específico, e temos feito bem com os nossos pacientes com testes anormais. No entanto, a ERA ainda não foi comprovada como sendo útil para pacientes que estão apenas começando sua avaliação, passando por tratamentos simples ou apenas iniciando a FIV. Esperamos que, nos próximos anos, tenhamos informações sobre se é útil nessas situações.
O revestimento normalmente precisa atingir uma certa espessura (cerca de 7 mm) para dar a um embrião uma boa chance de ser implantado. As gravidezes podem ocorrer com revestimentos mais finos, mas são muito menos prováveis de ocorrer e as gravidezes resultantes podem ser mais complicadas. Em algumas mulheres, os revestimentos finos ocorrem devido ao revestimento ser danificado cirurgicamente, mas em muitas mulheres, não temos uma razão óbvia para o revestimento fino. Para estas mulheres, foram experimentados vários tratamentos (estrogênio, aspirina, sildenafil, pentoxifilina, vitamina E e gCSF), mas infelizmente eles não têm impacto significativo para a maioria das pacientes.
A endometrite crônica é uma desordem onde há inflamação no revestimento do útero. A endometrite é muito incomum e por isso não sujeitamos os nossos doentes a biópsias dolorosas para a detectar rotineiramente. No entanto, quando não temos tido sucesso, é algo a considerar a procura. O tratamento com antibióticos é normalmente eficaz quando a endometrite é encontrada.
Avidência continua a aumentar e o revestimento do útero em doentes com endometriose é diferente e pode muito bem estar a contribuir para a infertilidade para além das questões anatómicas claras observadas na cirurgia, com fases avançadas de endometriose. Uma vez que já não estamos a realizar a laparoscopia em toda a gente, isto é algo que pode ser perdido. O mecanismo parece estar relacionado com a resistência à progesterona a um nível molecular. Felizmente, parece que as doses significativas de progesterona utilizadas nos tratamentos ART superam isso.
Problemas técnicos. A transferência embrionária é uma técnica sutil que nem todos podem fazer. O procedimento precisa ser atraumático para evitar contrações uterinas e minimizar a perturbação do endométrio. Isto requer um bom conhecimento da anatomia do paciente e uma boa visualização ultra-sonográfica. As transferências precisam ser feitas rapidamente, para que os embriões não estejam sujeitos a stress metabólico enquanto aguardam a transferência. Os embriões precisam ser colocados na posição adequada no útero para uma implantação ótima e para evitar gestações tubárias e cervicais. É preciso muito pouco para sabotar isto.
CAUSAS SISTÊMICAS
Bem, são os suspeitos habituais aqui. Mais de 1/3 das mulheres em idade reprodutiva são obesas e isso impacta a sua função reprodutiva a todos os níveis, incluindo a qualidade dos oócitos e a função endometrial. As taxas de gravidez também parecem ser mais baixas quando o homem é obeso, mesmo com parâmetros normais de espermatozóides. É claro que a gravidez pode ser substancialmente mais arriscada à medida que o nosso peso aumenta. O cigarro é outro fator modificável que parece ter sua manifestação primária através da alteração da função ovariana e da qualidade dos ovócitos. No entanto, em estudos de receptores de doação de ovócitos, a taxa de gravidez clínica foi reduzida em um terço, indicando claramente um efeito sobre o revestimento do útero também. O fumo passivo também demonstrou reduzir as chances de uma gravidez bem sucedida em mais de 50%.
Disfunção tireoidiana, certos anticorpos e níveis elevados de prolactina não parecem afetar as chances de gravidez através de tecnologias reprodutivas assistidas, como a fertilização in vitro. A deficiência de vitamina D é comum e é importante observar uma vez que a forma ativa da vitamina D é secretada pelo endométrio e impacta genes essenciais para a implantação. Contudo, os dois maiores estudos (n=267, n=517) demonstram que a suplementação com vitamina D não tem impacto nos ciclos de doação de oócitos e nas transferências de embriões euploides, respectivamente.
Sumário
Embriões com número anormal de cromossomas (aneuploidia embrionária) são claramente a razão mais comum para a falha da FIV, e tem levado ao desenvolvimento da nossa actual abordagem de testes embrionários. No entanto, há uma variedade de outras questões que têm impacto no desenvolvimento dos ovos e no desempenho embrionário que podem levar ao fracasso da implantação de um embrião cromossomicamente normal. Embora alguns desses problemas estejam atualmente fora do nosso controle, trabalhamos continuamente para resolvê-los através do conhecimento abrangente e da aplicação da literatura, avaliação detalhada dos pacientes e vigilância interminável dos nossos laboratórios e habilidades técnicas.