Sabe-se que uma série de medicamentos influenciam o metabolismo da repaglinida. As possíveis interacções devem, portanto, ser tidas em conta pelo médico: Os dados in vitro indicam que a repaglinida é metabolizada predominantemente por CYP2C8, mas também por CYP3A4. Os dados clínicos em voluntários saudáveis apoiam o CYP2C8 como sendo a enzima mais importante envolvida no metabolismo da repaglinida, desempenhando o CYP3A4 um papel menor, mas a contribuição relativa do CYP3A4 pode ser aumentada se o CYP2C8 for inibido. Consequentemente, o metabolismo, e por essa liberação de repaglinida, pode ser alterado por substâncias que influenciam essas enzimas citocromo P-450 por inibição ou indução. Deve-se tomar especial cuidado quando os inibidores de CYP2C8 e 3A4 são co-administrados simultaneamente com a repaglinida. Com base em dados in vitro, a repaglinida parece ser um substrato para a absorção hepática activa (proteína OATP1B1 de transporte de aniões orgânicos). As substâncias que inibem a OATP1B1 também podem ter o potencial de aumentar as concentrações plasmáticas de repaglinida, como foi demonstrado para a ciclosporina (ver abaixo): Gemfibrozil, claritromicina, itraconazol, cetoconazol, trimetoprim, ciclosporina, deferasirox, clopidogrel, outras substâncias antidiabéticas, inibidores da monoamina oxidase (MAOI), substâncias beta bloqueadoras não seletivas, inibidores da enzima conversora da angiotensina (ACE), salicilatos, AINEs, octreotídeo, álcool e esteróides anabólicos.A co-administração de gemfibrozil (600 mg duas vezes ao dia), um inibidor de CYP2C8, e repaglinida (dose única de 0,25 mg) aumentou a repaglinida AUC 8,1 vezes e a Cmax 2,4 vezes em voluntários saudáveis. A meia-vida foi prolongada de 1,3 hr para 3,7 hr, resultando em possível aumento e prolongamento do efeito de diminuição do glucose-baixo do sangue da repaglinida, e a concentração de repaglinida plasmática às 7 hr foi aumentada 28,6 vezes por gemfibrozil. O uso concomitante de gemfibrozil e repaglinida é contra-indicado (ver seção 4.3). A co-administração de trimetoprim (160 mg duas vezes ao dia), um inibidor moderado de CYP2C8, e repaglinida (dose única de 0,25 mg) aumentou a AUC, Cmax e t½ (1,6 vezes, 1,4 vezes e 1,2 vezes, respectivamente) sem efeitos estatisticamente significativos sobre os níveis de glicose no sangue. Esta falta de efeito farmacodinâmico foi observada com uma dose sub-terapêutica de repaglinida. Uma vez que o perfil de segurança desta combinação não foi estabelecido com doses superiores a 0,25 mg para repaglinida e 320 mg para trimetoprim, o uso concomitante de trimetoprim com repaglinida deve ser evitado. Se for necessário o uso concomitante, deve ser realizada uma monitorização cuidadosa da glicemia e uma monitorização clínica rigorosa (ver secção 4.4). A Rifampicina, um potente indutor de CYP3A4, mas também de CYP2C8, actua tanto como indutor como inibidor do metabolismo da repaglinida. O pré-tratamento de sete dias com rifampicina (600 mg), seguido de co-administração de repaglinida (dose única de 4 mg) no sétimo dia resultou em uma AUC 50% menor (efeito de uma indução e inibição combinada). Quando a repaglinida foi administrada 24 horas após a última dose de rifampicina, foi observada uma redução de 80% da AUC de repaglinida (efeito de indução apenas). O uso concomitante de rifampicina e repaglinida pode assim induzir a necessidade de ajuste da dose de repaglinida que deve ser baseado em concentrações de glucose no sangue cuidadosamente monitorizadas tanto no início do tratamento com rifampicina (inibição aguda), após a dosagem (inibição mista e indução), retirada (indução isolada) e até aproximadamente duas semanas após a retirada da rifampicina quando o efeito indutivo da rifampicina já não está presente. Não se pode excluir que outros indutores, por exemplo fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, erva de São João, possam ter um efeito semelhante. O efeito do cetoconazol, um protótipo de inibidores potentes e competitivos do CYP3A4, na farmacocinética da repaglinida tem sido estudado em indivíduos saudáveis. A co-administração de 200 mg de cetoconazol aumentou a repaglinida (AUC e Cmax) em 1,2 vezes, com perfis de concentrações de glicose no sangue alterados em menos de 8% quando administrado concomitantemente (dose única de 4 mg de repaglinida). A co-administração de 100 mg de itraconazol, um inibidor do CYP3A4, também foi estudada em voluntários saudáveis, e aumentou a AUC em 1,4 vezes. Não foi observado efeito significativo sobre o nível de glicose em voluntários saudáveis. Em um estudo de interação em voluntários saudáveis, a co-administração de 250 mg de claritromicina, um potente inibidor do CYP3A4 baseado em mecanismo, aumentou ligeiramente a repaglinida (AUC) em 1,4 vezes e a Cmax em 1,7 vezes e aumentou a AUC média incremental de insulina sérica em 1,5 vezes e a concentração máxima em 1,6 vezes. Em um estudo realizado com voluntários saudáveis, a administração concomitante de repaglinida (dose única de 0,25 mg) e ciclosporina (dose repetida a 100 mg) aumentou a Cmax e a AUC de repaglinida em cerca de 2,5 e 1,8 vezes, respectivamente. Como a interação não foi estabelecida com doses superiores a 0,25 mg para a repaglinida, o uso concomitante de ciclosporina com repaglinida deve ser evitado. Se a combinação parecer necessária, deve ser feita uma cuidadosa monitorização clínica e da glicemia (ver secção 4.4). Num estudo de interacção com voluntários saudáveis, co-administração de deferasirox (30 mg/kg/dia, 4 dias), um inibidor moderado de CYP2C8 e CYP3A4, e repaglinida (dose única, 0.5 mg) resultou em um aumento da exposição sistêmica à repaglinida (AUC) para 2,3 vezes (90% CI ) de controle, um aumento de 1,6 vezes (90% CI ) em Cmax, e uma pequena e significativa diminuição dos valores de glicose no sangue. Como a interação não foi estabelecida com dosagens superiores a 0,5 mg para a repaglinida, o uso concomitante de deferasirox com repaglinida deve ser evitado. Se a combinação parecer necessária, deve ser realizada uma monitorização clínica e glicémica cuidadosa (ver secção 4.4). Num estudo de interacção com voluntários saudáveis, a co-administração de clopidogrel (dose de carga de 300 mg), um inibidor de CYP2C8, aumento da exposição à repaglinida (AUC0∞) 5,1 vezes e a administração contínua (dose diária de 75 mg) aumentou a exposição à repaglinida (AUC0∞) 3,9 vezes. Foi observada uma pequena e significativa diminuição nos valores de glicose no sangue. Como o perfil de segurança do co-tratamento não foi estabelecido nestes pacientes, o uso concomitante de clopidogrel e repaglinida deve ser evitado. Se a utilização concomitante for necessária, deve ser realizada uma monitorização cuidadosa da glicemia e uma monitorização clínica rigorosa (ver secção 4.4).β – os medicamentos de bloqueio podem mascarar os sintomas de hipoglicémia.A co-administração de cimetidina, nifedipina, estrogênio ou sinvastatina com repaglinida, todos os substratos de CYP3A4, não alterou significativamente os parâmetros farmacocinéticos da repaglinida.A repaglinida não teve efeito clinicamente relevante sobre as propriedades farmacocinéticas da digoxina, teofilina ou warfarina em estado estacionário, quando administrada a voluntários saudáveis. As seguintes substâncias podem reduzir o efeito hipoglicémico da repaglinida: contraceptivos orais, rifampicina, barbitúricos, carbamazepina, tiazidas, corticosteróides, danazol, hormonas da tiróide e simpaticomiméticos.Quando esses medicamentos são administrados ou retirados de um paciente que recebe repaglinida, o paciente deve ser observado de perto para alterações no controle glicêmico. Quando a repaglinida é usada juntamente com outros medicamentos que são secretados principalmente pela bílis, como a repaglinida, qualquer potencial interação deve ser considerada.
População pediátrica
Não foram realizados estudos de interação em crianças e adolescentes.