O conversație cu Issam Zineh, Director al Biroului de Farmacologie Clinică al CDER
Medicina personalizată are o definiție destul de largă, dar, în esență, vorbim despre utilizarea informațiilor genetice sau a altor biomarkere pentru a lua decizii privind tratamentul pacienților. Acestea ar putea include decizii cu privire la cine ar trebui să primească anumite tipuri de terapii sau doze specifice ale unei anumite terapii, sau cine ar trebui să fie monitorizat mai atent deoarece este predispus la o anumită problemă de siguranță. Termenii genetică, farmacogenetică, medicină personalizată și farmacogenomică au fost utilizați în mod interschimbabil pentru a desemna studiul variațiilor genetice și influența acestora asupra modului în care oamenii răspund la medicamente.
Descrieți implicarea CDER în acest domeniu.
De-a lungul ultimului deceniu, CDER a fost proactivă în a gândi medicina personalizată în ceea ce privește dezvoltarea medicamentelor și luarea deciziilor de reglementare. La începutul anilor 2000, când proiectul genomului uman se apropia de finalizare, aveam o idee despre cantitatea de variabilitate genetică din genomul uman. Conducătorii de rang înalt din cadrul Biroului de Farmacologie Clinică și din cadrul Centrului au articulat o viziune pentru integrarea științelor genomice în revizuirea reglementărilor și în dezvoltarea medicamentelor. Am început să publicăm pe această temă încă din 2001 și am continuat de-a lungul anilor.
CDER a dezvoltat programe de infrastructură și capacitatea de examinare pentru a fi în fruntea inițiativelor de medicină personalizată. Cel mai recent, am colaborat cu alte centre ale FDA pentru a ne asigura că elaborăm în timp util orientări și politici informative și pragmatice privind medicina personalizată.
Cum funcționează acest lucru?
Cred că funcționează bine. Provocarea a fost faptul că există o mulțime de părți în mișcare în ceea ce privește medicina personalizată.
Medicina personalizată este, în general, compusă din două elemente. Unul este medicamentul, elementul biologic sau altă intervenție terapeutică, iar al doilea este testul de diagnosticare. Am fost nevoiți să elaborăm nu doar politicile CDER, ci și politici multicentrice privind medicina personalizată care implică Centrul pentru dispozitive și sănătate radiologică (CDRH), Centrul pentru evaluarea și cercetarea produselor biologice și alte centre ale FDA. După părerea mea, a fost destul de dificil să coordonăm această interacțiune din 2008 până în 2011, mai ales pentru că centrele nu erau situate fizic unul lângă celălalt.
Acum că CDER și CDRH se află în același campus, a existat o interacțiune mult mai strânsă între centre în ceea ce privește elaborarea de ghiduri comune și schimbul de experiențe și procese de revizuire a reglementărilor. Consider că ultimul an sau cam așa ceva a fost un succes și, mergând mai departe, va fi mult mai ușor să ne coordonăm acum că suntem mai aproape și realizăm mai mult necesitatea de a lucra împreună pentru a produce unele dintre aceste produse de lucru importante.
Ați avut pe cineva care să vă spună: „Nu, nu aceasta este calea de urmat” sau ați avut dezacorduri cu privire la acest domeniu?
Este o întrebare excelentă. Din perspectiva industriei, a existat o mulțime de promisiuni în ceea ce privește medicina personalizată. Ideea că ați putea identifica subseturi de pacienți care au mai multe șanse de a răspunde la un anumit tratament a fost foarte atrăgătoare. Faptul că poți identifica acei pacienți cu ajutorul unui biomarker a fost un lucru pe care multe companii l-au căutat.
Cred că oamenii au avut sentimentul că nu au existat multe succese în afara domeniului oncologiei. Cu toate acestea, câteva aprobări recente de medicamente în alte domenii terapeutice au fost remarcabile pentru tipul de atribute ale medicinei personalizate. De exemplu, am avut o aprobare recentă a unui nou medicament pentru tratarea fibrozei chistice și activitate în alte câteva domenii terapeutice, ceea ce semnalează faptul că știința ar putea fi acum aplicată pe scară mai largă în domenii din afara hematologiei și oncologiei.
Oamenii nu contestă ideea că se poate rafina înțelegerea riscului/beneficiului prin intermediul medicinei personalizate. Principalul punct de discuție este modul în care o faci efectiv. Ce tipuri de modele de studii sunt necesare? De ce fel de dovezi aveți nevoie? Dacă studiați un anumit grup de biomarker, de ce fel de dovezi aveți nevoie pentru celălalt grup care ar putea să nu facă parte din acea categorie (adică să fie „negativ” pentru biomarker)? Așadar, unele întrebări sunt încă în aer. Dar nu, nu cred că există opoziție față de principiul medicinei personalizate.
Ați vorbit mai devreme despre industrie – care este reacția generală a industriei față de conceptul de medicină personalizată?
Dacă vorbiți cu industria, se pare că există mult entuziasm în legătură cu direcția în care s-ar putea îndrepta știința. Cred că acest lucru a fost valabil mai ales datorită mai multor ghiduri pe care le-am publicat în acest domeniu sau pe care am promis să le elaborăm în cadrul reautorizărilor PDUFA.
Câteva companii au grupuri de medicină personalizată, deși acestea pot fi denumite grupuri de „farmacogenomică” sau grupuri de „medicină stratificată”, care sunt în mod evident destul de entuziasmate de această știință. Cu toate acestea, un studiu recent a analizat portofoliile de medicamente în curs de dezvoltare ale aproximativ 20 de companii importante și a arătat că o minoritate foarte mică includea ceea ce ar putea fi numit medicină stratificată sau personalizată. Când îi întrebați pe cei din industrie despre acest lucru, unii consideră că acest lucru se datorează faptului că nu există o cale de reglementare sau orientări clare.
Noi am lucrat pentru a crea acest cadru. Au fost sau sunt în curs de elaborare ghiduri pentru a-i ajuta pe oameni să încorporeze principiile medicinei personalizate în fazele timpurii ale dezvoltării medicamentelor, iar apoi să valorifice aceste informații pentru a lua decizii privind selecția pacienților sau modelele de studii clinice în fazele ulterioare ale dezvoltării medicamentelor. Cred că acest ghid, împreună cu angajamentul nostru de a dezvolta procese de revizuire coordonate între CDER, CDRH și celelalte centre, va crea mai multă încredere în faptul că există un cadru de reglementare pentru tratarea medicamentelor personalizate.
Despre ce fel de calendar vorbim?
Am publicat proiectul de ghid privind farmacogenetica în dezvoltarea timpurie în februarie anul trecut și am primit comentarii din partea publicului. În prezent, suntem în curs de modificare a ghidului pe baza acestor comentarii. Un alt ghid relevant se referă la strategiile de îmbogățire în fazele ulterioare de dezvoltare a medicamentelor și include o componentă genomică ca fiind un tip de îmbogățire. Acest ghid a fost promis în cadrul ultimei Legi privind taxa de utilizare a medicamentelor cu prescripție medicală (PDUFA IV) și este în curs de elaborare. De asemenea, am publicat un proiect de orientare politică și de definiție privind diagnosticele complementare, care este în curs de finalizare. Încă un ghid, acesta privind co-dezvoltarea, se află în stadii incipiente.
De asemenea, lucrăm la o varietate de politici și proceduri pentru a coordona examinarea simultană a medicamentelor și a produselor de diagnosticare, odată ce se depun cereri în cadrul unei cereri de medicament nou de investigație, al unei cereri de medicament nou sau al unei cereri de licență pentru produse biologice. Așadar, în ceea ce privește calendarul, orientările și alte documente variază de la cele care urmează să fie publicate în formă finală până la stadii incipiente de dezvoltare.
Cum a afectat reautorizarea PDUFA domeniul medicinei personalizate, dacă a afectat cumva?
Una dintre propunerile de îmbunătățire incluse în recenta reautorizare PDUFA V este legată de medicina personalizată. În elaborarea propunerii, am făcut o argumentație științifică și comercială convingătoare pentru extinderea în continuare a infrastructurii care sprijină procesul de revizuire. Am oferit mai multe exemple bune despre modul în care revizuirea a contribuit la avansarea medicinei personalizate, iar părțile interesate publice și industria au fost de acord.
Ca urmare, această propunere de îmbunătățire permite creșterea personalului la CDER pentru revizuirea și elaborarea de orientări în domeniul medicinei personalizate. Propunerea include, de asemenea, o dispoziție pentru organizarea unui atelier public pentru a explora modul în care FDA, industria, oamenii de știință externi și consorțiile pot interacționa într-un mod mai flexibil pentru a face să avanseze știința biomarkerilor, farmacogenomica și alte subdiscipline din domeniul medicinei personalizate.
Așa că noua propunere ne va oferi mai mult personal și, de asemenea, mai multe oportunități de dialog. Aceste două lucruri, împreună cu progresele noastre în elaborarea și revizuirea politicilor, înseamnă că vom fi într-o formă foarte bună pentru a continua progresul în următorii cinci ani.
Și, în cele din urmă, care va fi impactul medicinei personalizate asupra pacienților?
Ei bine, aceasta este problema cheie. Pentru a înțelege promisiunea farmacogenomicii, să ne uităm la modul în care tratăm pacienții în prezent. Dacă vă consultați medicul pentru tensiune arterială ridicată, de exemplu, acesta vă va da oricare dintre numeroasele medicamente pentru tensiune arterială, pe baza a foarte puține informații despre ceea ce va funcționa pentru dumneavoastră. De fapt, s-ar putea să nu existe niciun motiv pentru care primiți acel medicament anume, în afară de faptul că asigurarea dumneavoastră îl acoperă sau că medicul are mostre disponibile. Dacă medicamentul nu funcționează în patru-șase săptămâni, este posibil să fiți schimbat cu un alt medicament sau să vi se adauge un alt medicament în plus față de primul.
Am învățat că această abordare de tip încercare și eroare duce la nemulțumirea pacienților, la rezultate clinice slabe și la cheltuieli mai mari, în special pentru bolile cronice. Dar, în multe situații, această abordare empirică este cea mai bună abordare pe care o avem. Medicina personalizată urmărește să eficientizeze procesul de luare a deciziilor clinice prin utilizarea informațiilor biologice disponibile prin intermediul unui test genetic sau al unui biomarker, iar apoi să spună: „pe baza acestui profil, cred că aveți mai multe șanse să răspundeți la medicamentul A sau la medicamentul B, sau mai puține șanse să aveți o reacție adversă la medicamentul C”. Ideea este de a le da pacienților medicația potrivită și de a le-o da mai repede.
Dacă putem încorpora mai devreme conceptele de medicină personalizată în revizuirea reglementărilor și în dezvoltarea medicamentelor, am putea dezvolta medicamente cu o probabilitate mai mare de succes în subpopulații. Pacienții care au cele mai mari șanse să vă demonstreze că medicamentul funcționează, dacă medicamentul, de fapt, funcționează, ar putea fi identificați încă de la început, ca parte a dezvoltării medicamentului. Acest lucru s-ar traduce, în mod ideal, prin medicamente mai eficiente și o mai bună înțelegere a populațiilor la care aceste medicamente funcționează. De asemenea, ne-ar oferi mai multe cunoștințe despre profilurile de siguranță, o idee mai bună despre cine este probabil să experimenteze evenimente adverse grave sau care pun viața în pericol și informații suplimentare despre dozare. Dacă puneți toate acestea laolaltă, veți avea o abordare mult mai rafinată a tratamentului pacienților, în ceea ce privește selecția medicamentelor, dozarea acestora și monitorizarea pacienților.
###
Issam Zineh este director al Biroului de Farmacologie Clinică (OCP) și co-director al Programului de calificare a biomarkerilor, Biroul de Științe Translaționale, CDER/FDA. În perioada 2008-2012, Dr. Zineh a fost director asociat pentru genomică în cadrul OCP. Este un farmacist clinician experimentat, care a făcut parte anterior din facultatea Facultăților de Farmacie și Medicină ale Universității din Florida (UF) și a fost director asociat al Centrului UF pentru farmacogenomică. Dr. Zineh și-a obținut doctoratul în farmacie la Northeastern University și a făcut rezidențiatul la Duke University Medical Center. A făcut o bursă în farmacogenomică cardiovasculară la UF, unde a obținut, de asemenea, un MPH în politici și management în domeniul sănătății. Este un expert recunoscut în domeniul farmacologiei clinice, farmacoterapiei și farmacogenomicii. Dr. Zineh este președintele Grupului consultativ de farmacogenomică al Coriell Personalized Medicine Collaborative Pharmacogenomics Advisory Group și face parte din comitetul director EGAPP al Centers for Disease Control and Prevention. În calitate de director al OCP, Dr. Zineh este membru al Echipei de conducere superioară a CDER și conduce un personal de aproape 150 de oameni de știință în domeniul reglementării în cadrul eforturilor FDA de a îmbunătăți dezvoltarea medicamentelor și de a promova inovarea în domeniul reglementării prin intermediul farmacologiei clinice aplicate.
.