- Abstract
- 1. Introducere
- 2. Fiziopatologia degenerării discului
- 2.1. Anatomia și inervația discului intervertebral
- 2.2. Îmbătrânirea și degenerarea
- 2.3. Componenta genetică a degenerării
- 2.4. Factorii de mediu
- 3. Prezentare clinică
- 4. Diagnostic
- 5. Strategii de tratament pentru boala degenerativă discală lombară
- 5.1. Concepte mecanice de regenerare a discului lombar
- 5.2. Terapii pe bază de celule și factori de creștere în degenerarea discului lombar
- 5.3. Terapia genică în degenerarea discului lombar
- 5.4. Rezumat
Abstract
Durerile lombare ca urmare a discopatiei degenerative au un mare impact socio-economic asupra sistemului de sănătate. Conceptele tradiționale pentru tratamentul degenerării discurilor lombare au vizat ameliorarea simptomatică prin limitarea mișcării coloanei lombare, dar noile strategii de tratament care implică celule stem, factori de creștere și terapia genică au potențialul teoretic de a preveni, încetini sau chiar inversa degenerarea discurilor. Înțelegerea bazei fiziopatologice a degenerării discului este esențială pentru dezvoltarea unor strategii de tratament care să vizeze mecanismele care stau la baza degenerării discului, mai degrabă decât simptomul din aval al durerii. În mod ideal, astfel de strategii urmăresc să inducă regenerarea discului sau să înlocuiască discul degenerat. Cu toate acestea, în prezent, opțiunile de tratament pentru discopatia degenerativă rămân suboptime, iar dezvoltarea și rezultatele unor noi opțiuni de tratament trebuie considerate în prezent imprevizibile.
1. Introducere
Durerile lombare (LBP) reprezintă cea mai frecventă cauză unică de invaliditate la persoanele cu vârsta de 45 de ani sau mai tinere și, ca urmare, au o pondere enormă în considerentele socio-economice. Se estimează că pierderile economice naționale care rezultă din LBP depășesc 100 de miliarde de dolari pe an și sunt în principal indirecte din cauza productivității reduse . Chiar dacă semnele radiografice ale discopatiei degenerative (DDD) au fost evidențiate la persoanele asimptomatice, iar gradul de degenerare nu este în niciun caz un marker pentru durata sau severitatea simptomelor asociate DDD, modalitățile de limitare a degenerării discului sau chiar de inducere a regenerării discului sunt încă obiective dezirabile în tratamentul acesteia.
Strategiile pentru oprirea sau inversarea degenerării discurilor la nivelul coloanei lombare variază de la opțiuni de tratament mecanic, care se bazează pe conceptul tradițional de îndepărtare a generatorului de durere, discul, și de eliminare a durerii prin oprirea mișcării, până la opțiuni de tratament care au apărut și se dezvoltă mai recent și care implică terapia genică, factorii de creștere și transplanturile de celule. Abordarea tradițională a operației de fuziune care elimină mișcarea, care poate fi eficientă pentru tratamentul durerii în unele cazuri, poate crește, de asemenea, rata de degenerare la nivelul segmentelor de mișcare vertebrală adiacente. Mai mult, această strategie nu oprește progresia cascadei de evenimente degenerative care duce la durere și dizabilitate. Așadar, în ciuda importanței sale incontestabile, operația de fuziune lombară ca tratament al durerii lombare trebuie să fie considerată suboptimală, deoarece vizează mai degrabă simptomul durerii decât cauzele sale. Era modernă a biologiei moleculare a adus progrese revoluționare în domenii precum genomica, nanotehnologia, biologia celulelor stem, terapia genică și ingineria tisulară, care, împreună, dețin un potențial terapeutic extraordinar pentru aplicații clinice în afecțiunile degenerative precum DDD.
2. Fiziopatologia degenerării discului
2.1. Anatomia și inervația discului intervertebral
Discul intervertebral (IVD) este compus din nucleul pulpos (NP) la nivel central, annulus fibrosus (AF) la nivel periferic și plăcile terminale cartilaginoase la nivel cranial și caudal la joncțiunea cu corpurile vertebrale. În cadrul NP, o abundență de proteoglicani permite absorbția apei. Această proprietate a NP este esențială pentru suportarea sarcinilor axiale de către IVD. În discul sănătos, cel mai frecvent tip de colagen din NP este colagenul de tip II. AF înconjoară NP și constă în principal din colagen de tip I.
Descrierile inervației IVD au fost publicate cu mai mult de 20 de ani în urmă . Se crede că ramurile nervului sinuvertebral, nervii spinali și rami communicantes gri fac parte din baza neurologică a durerii de spate discogenice. A fost raportată o creștere a fibrelor nervoase și a vaselor de sânge în discul dureros, atingând regiuni ale inelului fibros și ale nucleului pulpos care sunt de obicei aneurale în discul sănătos, și a fost sugerată o corelație între aceste constatări și nivelurile de expresie ale neurotrofinelor .
2.2. Îmbătrânirea și degenerarea
Procesul de degenerare se compară cu procesul de îmbătrânire în multe feluri. Cu toate acestea, degenerarea discului are loc adesea într-un ritm mai rapid, ceea ce face ca DDD să fie o afecțiune des întâlnită la pacienții de vârstă activă. Analiza cantitativă a expresiei genice la un model de iepure sugerează că vârsta contribuie în mod unic la procesul de degenerare în comparație cu un model de degenerare indusă de leziuni . Odată cu înaintarea în vârstă, conținutul de apă al IVD scade și pot apărea fisuri în NP, care se pot extinde în AF, iar începutul acestui proces, denumit condroză intervertebrală, poate marca începutul distrugerii degenerative a IVD, a plăcilor terminale și a corpurilor vertebrale . DDD este un proces degenerativ complex datorat schimbărilor legate de vârstă în compoziția moleculară a discului. Această cascadă are sechele biomecanice și, de multe ori, sechele clinice care pot duce la afectarea substanțială a individului afectat.
2.3. Componenta genetică a degenerării
O componentă genetică incontestabilă a bolii degenerative a discului devine evidentă atunci când se analizează rezultatele studiilor gemelare și ale studiilor care implică șoareci cu knock-out pentru genele suspectate de a juca un rol în degenerarea discului . Printre genele sugerate a fi implicate în DDD, se numără genele care codifică colagenul I, IX și XI, interleukina 1 (IL-1), aggrecanul, receptorul de vitamina D, metaloproteinaza matricei 3 (MMP-3) și alte proteine . Este bine recunoscut faptul că DDD este reglată de aceste gene și de multe alte gene. Interacțiunile dintre aceste gene, care, în mod concertat, contribuie substanțial la DDD în ciuda unor contribuții individuale probabil mici, precum și interacțiunile genă-mediu, sunt foarte probabile .
2.4. Factorii de mediu
Mulți practicieni consideră că factorii de mediu reprezintă un aspect secundar față de componenta genetică a DDD. Cu toate acestea, influența factorilor de mediu asupra DDD este departe de a fi neglijabilă și a fost definită într-o manieră cuprinzătoare de Williams și Sambrook în 2011 . Într-o meta-analiză, cotele de probabilitate pentru manipularea manuală a materialelor, îndoirea sau răsucirea frecventă și vibrațiile întregului corp au fost calculate ca fiind de 1,51, 1,68 și, respectiv, 1,39 în ceea ce privește DDD . A fost evidențiată o asociere modestă între fumat și degenerarea discului, sugerând posibile influențe ale expunerilor chimice . Studiile pe gemeni, precum și cele pe animale, au postulat o implicare a nicotinei în degenerarea discului, care s-ar putea datora afectării fluxului sanguin la nivelul discului . Mai mult, a fost raportată o asociere a leziunilor aterosclerotice în aortă și LBP, reflectând o posibilă legătură între ateroscleroză și DDD .
3. Prezentare clinică
Pacienții cu discopatie lombară se prezintă adesea cu o multitudine de simptome, inclusiv durere, simptome radiculare și slăbiciune. LBP poate fi exacerbată de poziție și mișcare. Flexia înrăutățește adesea simptomele, în timp ce extensia le va ameliora. O creștere a durerii cu extensia poate indica o artropatie facetară.
Când se examinează pacienții cu presupusă DDD lombară, este important să se excludă alte potențiale etiologii cunoscute pentru durerea lor. Trebuie exclusă patologia abdominală, inclusiv anevrismele aortice, boala pancreatică și calculii renali. În plus, este imperativ ca pacienții să fie chestionați cu privire la alte simptome, cum ar fi febra, frisoanele, oboseala și pierderea în greutate, care pot indica alte patologii.
4. Diagnostic
Radiografiile simple drepte în două planuri reprezintă studiul imagistic inițial de elecție. Acestea ajută la excluderea unor patologii cum ar fi deformarea, fracturile sau cancerul metastatic ca și cauze subiacente ale durerii de spate și, adesea completate de alte modalități imagistice, sunt evaluate pentru semne de degenerare. Constatările în cazul discurilor degenerative includ îngustarea spațiului discal, scleroza plăcilor terminale, fenomenul de „vid” în interiorul discului și osteofitele. Vizualizările în flexie și extensie pot fi utile dacă se suspectează instabilitate.
Imagistica prin rezonanță magnetică (IRM) este un studiu imagistic mai sensibil pentru evaluarea discopatiei degenerative. Constatările la RMN includ îngustarea spațiului discal, pierderea semnalului T2 în interiorul nucleului pulpos, modificări ale plăcilor terminale și semne de dereglare sau rupturi interne ale discului (figura 1). Zonele de intensitate ridicată (High Intensity Zones – HIZ) au fost descoperite la aproape o treime dintre pacienții supuși unui RMN pentru dureri lombare și au fost folosite ca marker pentru dereglarea internă a discului. Cu toate acestea, acuratețea și fiabilitatea acestor HIZ au fost puse sub semnul întrebării .
Îngustarea spațiului discal și modificări degenerative la nivelul L3-L4 (săgeată) la IRM sagital ponderat T2.
Modic et al. au fost printre primii care au caracterizat radiologic modificările plăcii vertebrale terminale care sunt asociate cu boala degenerativă a discului . Sistemul de clasificare Modic include trei tipuri de modificări, iar clasificarea s-a dovedit a fi fiabilă și reproductibilă . În tipul I, există o creștere a semnalului pe secvența ponderată T2 și o scădere a intensității semnalului pe secvențele T1 care indică edemul medular. Tipul II se caracterizează prin infiltrarea grasă a măduvei, demonstrată prin imagini T1 și T2 hiperintense. Finally, Type III demonstrates hypointense signals on T1 and T2 sequences, which corresponds to endplate sclerosis. The Modic types are summarized by Table 1.
|
|||||||||||||||||||||
Pfirrmann et al. further examined and characterized intervertebral disc pathology using MRI . The degree of disc degeneration were graded I through V. Grade I discs are white, and homogenous on T2 sequences. Grade II discs are white, but somewhat inhomogenous with banding. Grade III discs are grey with unclear distinction between the nucleus and annulus. Grade IV discs are inhomogenous and dark without distinction between the nucleus and annulus. Finally, Grade V discs demonstrate a collapsed disc space. The Pfirrmann grading system is depicted by Table 2.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
While plain radiographs and MRI provide information regarding the health of the intervertebral segment, they do not provide any information regarding the segments impact on clinical symptoms. The use of discography has attempted to identify specific degenerated discs as pain generators . Provocative discography involves the injection of contrast dye into the nucleus. Computed tomography is used to evaluate for extravasation of dye indicating annular tears. Se înregistrează, de asemenea, simptomele pacientului și presiunea intradiscală în timpul injecției. Dacă durerea la injecție este similară cu durerea lor de spate, atunci discograma este considerată concordantă. De asemenea, dacă durerea este produsă la presiuni scăzute, se consideră că există o ruptură inelară simptomatică sau o dereglare internă. Cu toate acestea, dacă durerea este diferită sau produsă la presiuni mari de injectare, testul este adesea considerat discordant. Cu toate acestea, s-a constatat că discografia de joasă presiune are rate de fals pozitivitate de până la 25% la persoanele asimptomatice și poate accelera degenerarea discului .
5. Strategii de tratament pentru boala degenerativă discală lombară
5.1. Concepte mecanice de regenerare a discului lombar
Operația de fuziune spinală este o opțiune de tratament recunoscută a LBP, dar eficacitatea și succesul acesteia rămân controversate. Ea poate fi realizată printr-o varietate de abordări și tehnici, inclusiv fuziunea posterolaterală, fuziunea intercorporală lombară anterioară și fuziunea intercorporală lombară posterioară. Abordările minim invazive la nivelul coloanei lombare pentru fuziunea intercorporală, cum ar fi fuziunea intercorporală lombară laterală, au câștigat popularitate în ultimii 5 ani .
În timp ce procedurile de fuziune oferă o modalitate de eliminare a mișcării între segmentele coloanei vertebrale și, astfel, ameliorează durerea discogenă asociată modificărilor degenerative, acestea abordează doar un simptom și nu cauza DDD. În plus, există preocupări semnificative în ceea ce privește modificările în mișcarea segmentelor adiacente, care pot duce la introducerea degenerării segmentelor adiacente . Ca urmare, au fost introduse proceduri de conservare a mișcării pentru a ajuta la prevenirea modificărilor segmentului adiacent. Artroplastia de disc are avantajul presupus de a îndepărta discul intervertebral degenerat și de a-l înlocui cu o proteză care va permite mișcarea între segmente. Studiile clinice au arătat rezultate echivalente în comparație cu fuziunea circumferențială pentru tratamentul durerii discogene . Într-un studiu de urmărire de doi ani, pacienții care au suferit o înlocuire totală a discului s-au comparat favorabil cu un grup de control al artrodezei în ceea ce privește ameliorarea durerii și recuperarea, dar o potențială prejudecată a pacienților la începutul perioadei de timp în favoarea grupului de artroplastie necesită o urmărire mai lungă și au fost exprimate îngrijorări cu privire la uzura polietilenei pe termen lung în cazul înlocuirii totale a discului cu o componentă din polietilenă . În plus, presupusele avantaje ale prevenirii bolii segmentului adiacent sunt neclare și necesită rezultate suplimentare pe termen lung .
O altă intervenție chirurgicală potențială de conservare a mișcării implică stabilizarea dinamică posterioară. Aceste sisteme implică plasarea de șuruburi pediculate de-a lungul unui segment de mișcare conectat printr-o grefă flexibilă. Aceste dispozitive sunt concepute pentru a restricționa mișcarea de-a lungul interspațiului pentru a limita durerea discogenă . Urmărirea timpurie a acestei tehnici a demonstrat unele rezultate promițătoare în tratamentul durerilor de spate discogenice în ceea ce privește îmbunătățirea scorurilor VAS și ODI . Cu toate acestea, studiile pe termen mai lung au demonstrat boala segmentului adiacent la 29-47% dintre pacienți .
5.2. Terapii pe bază de celule și factori de creștere în degenerarea discului lombar
În timp ce există o varietate de opțiuni chirurgicale invazive pentru tratamentul discopatiei degenerative lombare, accentul recent a fost pus pe inversarea degenerării discului sau pe înlocuirea discului afectat. Au fost investigate diverse terapii, inclusiv factorii de creștere biologici, celulele stem și transplantul de gene. În timp ce aceste modalități terapeutice noi au arătat unele rezultate promițătoare timpurii în ceea ce privește inversarea cascadei degenerative, efectele lor clinice și rezultatele pe termen lung sunt incerte. De asemenea, nu este clar, dacă diferențierea celulelor stem în țesuturi mature le poate determina să exprime markeri imunogeni, ceea ce în cele din urmă poate duce la respingerea celulelor stem.
În 2002, proteina morfogenetică osoasă (BMP) a fost aprobată ca înlocuitor de grefă osoasă pentru fuziunea intercorporală lombară anterioară (ALIF), dar, pe lângă proprietățile sale osteoinductive, BMP a demonstrat, de asemenea, un anumit potențial pentru tratamentul discopatiei . Studiile actuale la om și la animale au arătat o creștere a BMP-2 și -7 în discurile îmbătrânite. S-a constatat că această suprareglementare are un efect antiapoptotic asupra celulelor din nucleul pulpos . De asemenea, introducerea de BMP-2 în discurile intervertebrale a dus la creșterea producției de matrice extracelulară . Cu toate acestea, introducerea directă a BMP în discul intervertebral poate duce la potențiale efecte osteogene nedorite. În ultimii ani, au apărut preocupări cu privire la siguranța BMP-2 ca urmare a rapoartelor de reacții adverse atribuibile utilizării sale în ALIF și a utilizării sale off-label în alte fuziuni spinale . În 2008, FDA a publicat o notificare de sănătate publică cu privire la complicațiile potențial amenințătoare de viață asociate cu utilizarea BMP în fuziunea coloanei cervicale . Până în prezent, siguranța BMP-2 recombinant ca înlocuitor de grefă osoasă rămâne controversată. Studii recente au arătat potențialul medicamentului simvastatin de a induce condrogeneza și producția de colagen de tip II și aggrecan prin intermediul căilor mediate de BMP .
Transplantul de celule stem a apărut ca o altă strategie de tratament promițătoare pentru DDD . Studii recente pe animale au arătat o creștere a matricei extracelulare atunci când condrocitele provenite din discuri autologe au fost introduse într-un model canin de degenerare a discului. Mai mult, un studiu uman recent care a implicat introducerea de condrocite autologe la pacienții postdiscectomie a avut ca rezultat o scădere a durerii la 2 ani în comparație cu martorii. De asemenea, a existat o hidratare crescută a discului la nivelele tratate și la nivelele adiacente, așa cum a fost evidențiat prin evaluarea RMN .
O tehnică alternativă la transplantul de condrocite a fost utilizarea celulelor progenitoare de adipocite. Avantajul acestei tehnici este reprezentat de abundența relativă a celulelor stem derivate din adipocite în comparație cu celulele stem condrocitare. Într-un model de discopatie degenerativă la șobolani, celulele stem derivate din adipocite transplantate au dus la creșterea producției de matrice extracelulară, la o scădere minimă a înălțimii discului și la o hidratare discală îmbunătățită în comparație cu martorii .
În cele din urmă, un alt tip promițător de celule stem pentru investigații viitoare sunt celulele stem derivate din măduva osoasă. Studiile in vitro au demonstrat că aceste celule au o capacitate condrogenă similară în comparație cu celulele derivate din nucleu-pulposus . Cu toate acestea, sunt necesare studii in vivo pentru a confirma potențiala lor eficacitate, iar orice strategie care implică introducerea de noi celule în discul intervertebral uman pentru a induce regenerarea ar trebui să țină cont de cererea crescută de aprovizionare nutrițională de către numărul tot mai mare de celule sau de activitatea crescută a celulelor prezente anterior .
5.3. Terapia genică în degenerarea discului lombar
Transducerea de gene care au potențialul de a interfera cu degenerarea discului sau chiar de a induce regenerarea discului este un concept aplicat recent de cercetători la DDD. Această strategie necesită identificarea genelor relevante care joacă un rol în cascada de degenerare a discului, precum și modalități de livrare a acestor gene cu potențial terapeutic în celulele discului. Acest lucru poate fi obținut prin așa-numitele sisteme de vectori genetici, care includ o varietate de vectori virali și, mai recent, nonvirali . Problemele de siguranță sunt iminente pentru utilizarea vectorilor, iar absența efectelor adverse este imperativă pentru orice sistem de vectori.
Studiile timpurii au utilizat vectori virali pentru a livra genele marker în discuri in vitro și in vivo . Prima genă cu efecte potențial benefice asupra degenerării discului care a fost livrată experimental în IVD într-un model animal a fost TGF-β1 . O abordare similară a transducției inițiale a unei gene marker a fost adoptată de Moon et al. pentru a livra gene în celulele IVD umane .
În plus, alți factori de creștere , inhibitori ai metaloproteinazelor și, de asemenea, un factor de transcripție, Sox-9 , au fost luați în considerare ca posibile ținte pentru terapia genică pentru DDD. În urma identificării ADAMTS5 ca fiind un factor care contribuie la degradarea cartilajului într-un model de șoarece , ARN-ul de interferență mică ADAMTS5 a fost utilizat cu succes într-un model de iepure pentru a suprima degradarea țesutului NP . O abordare similară a fost utilizată pentru a viza caspaza 3, un executor principal al apoptozei, într-un model de iepure . Studiile viitoare in vivo care leagă beneficiile teoretice ale oricăreia dintre aceste abordări de terapie genică de situațiile posibil întâlnite în practica clinică sunt de dorit și cuprind perspectiva pe termen lung a aplicării terapiei genice ca strategie de tratare a mecanismului de bază al degenerării discului.
5.4. Rezumat
Boala degenerativă a discului lombar și durerile lombare rezultate imprimă un mare impact socio-economic asupra sistemului de sănătate. Degenerarea discului este o apariție multifactorială cu o puternică componentă genetică. Vârsta și factorii de mediu contribuie la procesul degenerativ. În timp ce strategiile actuale vizează eliminarea generatorului de durere prin intervenție chirurgicală, modalitățile viitoare, emergente, vizează inversarea cascadei degenerative prin utilizarea de produse biologice și modificarea genelor. Progresele în domenii precum genomica, nanotehnologia, biologia celulelor stem, terapia genică și ingineria tisulară au un potențial terapeutic extraordinar pentru aplicații clinice în afecțiuni degenerative precum DDD, dar noile strategii de tratament pentru degenerarea discului lombar necesită o evaluare suplimentară în cadrul studiilor preclinice și clinice.