Coreg

Efecte secundare

Experiența studiilor clinice

Pentru că studiile clinice se desfășoară în condiții foarte variate, ratele reacțiilor adverse observate în studiile clinice ale unui medicament nu pot fi comparate direct cu ratele din studiile clinice ale unui alt medicament și este posibil să nu reflecte ratele observate în practică.

COREG a fost evaluat din punct de vedere al siguranței la subiecți cu insuficiență cardiacă (ușoară, moderată și severă), la subiecți cu disfuncție ventriculară stângă în urma infarctului miocardic și la subiecți hipertensivi. Profilul evenimentelor adverse observate a fost în concordanță cu farmacologia medicamentului și cu starea de sănătate a subiecților din studiile clinice. Evenimentele adverse raportate pentru fiecare dintre aceste populații de pacienți sunt prezentate mai jos. Sunt excluse evenimentele adverse considerate prea generale pentru a fi informative și cele care nu sunt asociate în mod rezonabil cu utilizarea medicamentului, deoarece au fost asociate cu afecțiunea tratată sau sunt foarte frecvente în populația tratată. Ratele evenimentelor adverse au fost, în general, similare între subseturile demografice (bărbați și femei, vârstnici și non-vârstnici, negri și non-negrii).

Insuficiență cardiacă

COREG a fost evaluat din punct de vedere al siguranței în cazul insuficienței cardiace la peste 4.500 de subiecți din întreaga lume, dintre care peste 2.100 au participat la studii clinice controlate cu placebo. Aproximativ 60% din totalul populației tratate în studiile clinice controlate cu placebo au primit COREG timp de cel puțin 6 luni și 30% au primit COREG timp de cel puțin 12 luni. În cadrul studiului COMET, 1.511 subiecți cu insuficiență cardiacă ușoară până la moderată au fost tratați cu COREG timp de până la 5,9 ani (medie: 4,8 ani). Atât în cadrul studiilor clinice din SUA privind insuficiența cardiacă ușoară până la moderată, care au comparat COREG în doze zilnice de până la 100 mg (n = 765) cu placebo (n = 437), cât și în cadrul unui studiu clinic multinațional privind insuficiența cardiacă severă (COPERNICUS), care a comparat COREG în doze zilnice de până la 50 mg (n = 1 156) cu placebo (n = 1 133), ratele de întrerupere din cauza experiențelor adverse au fost similare la subiecții cu carvedilol și placebo. În studiile clinice controlate cu placebo, singura cauză de întrerupere mai mare de 1% și care a apărut mai des la carvedilol a fost amețeala (1,3% la carvedilol, 0,6% la placebo în studiul COPERNICUS).

Tabelul 1 prezintă evenimentele adverse raportate la subiecții cu insuficiență cardiacă ușoară până la moderată înrolați înSUA în studiile clinice controlate cu placebo și cu insuficiență cardiacă severă înrolați în studiul COPERNICUS. Sunt prezentate evenimentele adverse care au apărut mai frecvent la subiecții tratați cu medicamentul decât la subiecții tratați cu placebo, cu o incidență mai mare de 3% la subiecții tratați cu carvedilol, indiferent de cauzalitate. Mediana expunerii la medicamente în cadrul studiului a fost de 6,3 luni atât pentru subiecții cu carvedilol, cât și pentru subiecții cu placebo în cadrul studiilor privind insuficiența cardiacă ușoară până la moderată și de 10,4 luni în cadrul studiului privind subiecții cu insuficiență cardiacă severă. Profilul evenimentelor adverse ale COREG observat în studiul COMET pe termen lung a fost, în general, similar cu cel observat în studiile americane privind insuficiența cardiacă.

Tabelul 1. Reacții adverse (%) apărute mai frecvent cu COREG decât cu placebo la subiecții cu insuficiență cardiacă (IC) ușoară până la moderată înrolați în studiile din SUA. Heart Failure Trials (Insuficiență cardiacă) sau la subiecții cu insuficiență cardiacă severă în cadrul studiului COPERNICUS (Incidența >3% la subiecții tratați cu Carvedilol, Indiferent de cauzalitate)

Sistemul corporal/Eveniment advers	Mare laModerate HF		Severe HF
	COREG (n = 765)	Placebo (n = 437)	COREG (n = 1,156)	Placebo (n = 1,133)
Body as a Whole
Asthenia	7	7	11	9
Fatigue	24	22	–	–
Digoxin level increased	5	4	2	1
Edema generalized	5	3	6	5
Edema dependent	4	2	–	–
Cardiovascular
Bradycardia	9	1	10	3
Hypotension	9	3	14	8
Syncope	3	3	8	5
Angina pectoris	2	3	6	4
Central Nervous System
Dizziness	32	19	24	17
Headache	8	7	5	3
Gastrointestinal
Diarrhea	12	6	5	3
Nausea	9	5	4	3
Vomiting	6	4	1	2
Metabolic
Hyperglycemia	12	8	5	3
Weight increase	10	7	12	11
BUN increased	6	5	–	–
NPN increased	6	5	–	–
Hypercholesterolemia	4	3	1	1
Edema peripheral	2	1	7	6
Musculoskeletal
Arthralgia	6	5	1	1
Respiratory
Cough increased	8	9	5	4
Rales	4	4	4	2
Vision
Vision abnormal	5	2	–	–

Cardiac failure and dyspnea were also reported in these trials, but the rates were equal or greater in subjects who received placebo.

Următoarele reacții adverse au fost raportate cu o frecvență mai mare de 1%, dar mai mică sau egală cu 3% și mai frecvent cu COREG fie în studiile americane controlate cu placebo la subiecții cu insuficiență cardiacă ușoară până la moderată, fie la subiecții cu insuficiență cardiacă severă în studiul COPERNICUS.

Incidență mai mare de 1% până la mai mică sau egală cu 3%

Corpul ca întreg: Alergie, stare de rău, hipovolemie, febră, edem la nivelul picioarelor.

Cardiovascular: Suprasarcină lichidiană, hipotensiune posturală, angină pectorală agravată, bloc AV, palpitații, hipertensiune arterială.

Sistemul nervos central și periferic: Hipoestezie, vertij, parestezii.

Gastrointestinal: Melenă, parodontită.

Sistemul hepatic și biliar: SGPT crescută, SGOT crescută.

Metabolic și nutrițional: Hiperuricemie, hipoglicemie, hiponatremie, alkalinefosfatază crescută, glicozurie, hipervolemie, diabet zaharat, GGT crescută, pierdere în greutate, hiperkaliemie, creatinină crescută.

Musculo-scheletic: Crampe musculare.

Plachetă, sângerare și coagulare: Protrombină scăzută, purpură, trombocitopenie.

Psihiatric: Somnolență.

Reproducător, masculin: Impotență.

Sensuri speciale: Vedere încețoșată.

Sistemul urinar: Insuficiență renală, albuminurie, hematurie.

Disfuncție ventriculară stângă în urma infarctului miocardic

COREG a fost evaluat din punct de vedere al siguranței la supraviețuitorii unui infarct miocardic acut cu disfuncție ventriculară stângă în cadrul studiului CAPRICORN care a implicat 969 de subiecți care au primitCOREG și 980 care au primit placebo. Aproximativ 75% dintre subiecți au primit COREGpentru cel puțin 6 luni și 53% au primit COREG pentru cel puțin 12 luni. Subiecții au fost tratați în medie timp de 12,9 luni și 12,8 luni cu COREG și, respectiv, cu placebo.

Cele mai frecvente reacții adverse raportate cu COREG în studiul CAPRICORN au fost în concordanță cu profilul medicamentului în studiile americane privind insuficiența cardiacă și în studiul COPERNICUS. Singurele evenimente adverse suplimentare raportate în cadrul studiului CAPRICORN la mai mult de 3% dintre subiecți și mai frecvent la carvedilol au fost dispnee, anemie și edem pulmonar. Următoarele reacții adverse au fost raportate cu o frecvență mai mare de 1%, dar mai mică sau egală cu 3% și mai frecvent la COREG: sindrom gripal, accident vascular cerebral, tulburări vasculare periferice, hipotonie, depresie, dureri gastrointestinale, artrită și gută. Ratele globale ale întreruperilor datorate evenimentelor adverse au fost similare în ambele grupuri de subiecți. În această bază de date, singura cauză de întrerupere mai mare de 1% și care a apărut mai des la carvedilol a fost hipotensiunea arterială (1,5% la carvedilol, 0,2% la placebo).

Hipertensiune arterială

COREG a fost evaluat din punct de vedere al siguranței în cazul hipertensiunii arteriale la mai mult de 2.193 de subiecți în cadrul studiilor clinice din SUA și la 2.976 de subiecți în cadrul studiilor clinice internaționale. Aproximativ 36% din totalul populației tratate au primit COREG timp de cel puțin 6 luni. Majoritatea evenimentelor adverse raportate în timpul tratamentului cu COREG au fost de severitate ușoară până la moderată. În studiile clinice controlate din SUA care au comparat direct COREG în doze de până la 50 mg (n = 1.142) cu placebo (n = 462), 4,9% dintre subiecții care au primit COREG au întrerupt tratamentul din cauza evenimentelor adverse față de 5,2% dintre subiecții care au primit placebo. Deși nu a existat nicio diferență globală în ceea ce privește ratele de întrerupere, întreruperile au fost mai frecvente în grupul carvedilol pentru hipotensiune posturală (1% față de 0). Incidența globală a evenimentelor adverse în studiile americane controlate cu placebo a crescut odată cu creșterea dozei de COREG. For individual adverse events this could only be distinguished for dizziness, which increased in frequency from 2% to 5% as total daily dose increased from 6.25 mg to 50 mg.

Table 2 shows adverse events in U.S. placebo-controlled clinical trials for hypertension that occurred with an incidence of greater than or equal to 1% regardless of causality and that were more frequent in drug-treated subjects than placebo-treated subjects.

Table 2. Adverse Events (%) Occurring in U.S. Placebo-Controlled Hypertension Trials (Incidence ≥1%, Regardless of Causality)a

Body System/ Adverse Event	COREG (n = 1,142)	Placebo (n = 462)
Cardiovascular
Bradycardia	2	–
Postural hypotension	2	–
Peripheral edema	1	–
Central Nervous System
Dizziness	6	5
Insomnia	2	1
Gastrointestinal
Diarrhea	2	1
Hematologic
Thrombocytopenia	1	–
Metabolic
Hypertriglyceridemia	1	–
a Shown are events with rate >1% rounded to nearest integer.

Dyspnea and fatigue were also reported in these trials, but the rates were equal or greater in subjects who received placebo.

Următoarele reacții adverse care nu au fost descrise mai sus au fost raportate ca fiind posibil sau probabil legate de COREG în studiile deschise sau controlate la nivel mondial cu COREG la subiecți cu hipertensiune arterială sau insuficiență cardiacă.

Incidență mai mare de 0,1% până la mai mică sau egală cu 1%

Cardiovasculare: Ischemie periferică, tahicardie.

Sistem nervos central și periferic: Hipocinezie.

Gastrointestinal: Bilirubinemie, creșterea enzimelor hepatice (0,2% dintre pacienții cu hipertensiune arterială și0,4% dintre pacienții cu insuficiență cardiacă au fost întrerupte de la tratament din cauza creșterii enzimelor hepatice).

Psihiatric: Nervozitate, tulburări de somn, depresie agravată, tulburări de concentrare,gândire anormală, paronirie, labilitate emoțională.

Sistemul respirator: Astm .

Sistemul reproductiv, masculin: Scăderea libidoului.

Piatra și anexele: Prurit, erupție cutanată eritematoasă, erupție cutanată maculopapulară, erupție cutanată psoriazică, reacție de fotosensibilitate.

Sensuri speciale: Tinitus.

Sistemul urinar: Frecvența micțiunii crescută.

Sistemul nervos autonom: Gură uscată, transpirație crescută.

Metabolic și nutrițional: Hipokaliemie, hipertrigliceridemie.

Hematologic: Anemie, leucopenie.

Aceste evenimente au fost raportate în număr mai mic sau egal cu 0.1% din subiecți și sunt potențialimportante: bloc AV complet, bloc de ramură, ischemie miocardică, tulburare cerebrovasculară, convulsii, migrenă, nevralgie, pareză, reacție anafilactoidă, alopecie, exfoliativedermatită, amnezie, hemoragie gastrointestinală, bronhospasm, edem pulmonar, scăderea auzului, alcaloză respiratorie, creșterea BUN, scăderea HDL, pancitopenie și limfocite atipice.

Anomalii de laborator

În timpul tratamentului cu COREG au fost observate creșteri reversibile ale transaminazelor serice (ALT sau AST). Ratele de creșteri ale transaminazelor (de 2 până la 3 ori limita superioară a limitei normale) observate în timpul studiilor clinice controlate au fost, în general, similare între subiecții tratați cu COREG și cei tratați cu placebo. Cu toate acestea, au fost observate creșteri ale transaminazelor, confirmate prin retestare, cu COREG. Într-un studiu pe termen lung, controlat cu placebo în insuficiența cardiacă severă, subiecții tratați cu COREG au avut valori mai mici ale transaminazelor hepatice decât subiecții tratați cu placebo, posibil deoarece îmbunătățirile funcției cardiace induse de COREG au condus la o congestie hepatică mai mică și/sau la îmbunătățirea fluxului sanguin hepatic.

COREG nu a fost asociat cu modificări semnificative din punct de vedere clinic ale potasiului seric, trigliceridelor totale, colesterolului total, colesterolului HDL, acidului uric, azotului ureei din sânge sau creatininei. Nu au fost observate modificări relevante din punct de vedere clinic în ceea ce privește glucoza serică la jeun la pacienții hipertensivi; glucoza serică la jeun nu a fost evaluată în cadrul studiilor clinice privind insuficiența cardiacă.

Experiența postcomercializare

Au fost identificate următoarele reacții adverse în timpul utilizării post-aprobare a COREG. Deoarece aceste reacții sunt raportate în mod voluntar de la o populație de mărime incertă, nu este întotdeauna posibil să se estimeze în mod fiabil frecvența lor sau să se stabilească o relație de cauzalitate cu expunerea la medicament.

Dezordini ale sistemului sanguin și limfatic

Anemie plastică.

Dezordini ale sistemului imunitar

Hipersensibilitate (de exemplu, reacții anafilactice, angioedem, urticarie).

Renal And Urinary Disorders

Urinary incontinence.

Respiratory, Thoracic, And Mediastinal Disorders

Interstitial pneumonitis.

Skin And Subcutaneous Tissue Disorders

Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis, erythema multiforme.

Read the entire FDA prescribing information for Coreg (Carvedilol)