De ce o nouă imunoterapie pentru cancerul pulmonar funcționează doar la unele persoane

Când Administrația americană pentru Alimente și Medicamente a aprobat luna trecută medicamentul nivolumab (Opdivo®) pentru utilizarea la pacienții cu cancer pulmonar cu celule non-mici (NSCLC) în stadiu avansat, a marcat încă o etapă importantă pentru o nouă generație de terapii împotriva cancerului care dezlănțuie sistemul imunitar pentru a distruge celulele canceroase.

Medicamentul – numit inhibitor PD-1 – înlătură o frână naturală a sistemului imunitar. Medicii-cercetători de la Memorial Sloan Kettering au jucat un rol important în dezvoltarea acestei abordări, care produce rezultate impresionante atunci când este combinată cu terapiile standard împotriva cancerului. Eficacitatea inhibitorului PD-1 împotriva cancerului pulmonar este deosebit de promițătoare, deoarece această boală este foarte frecventă și are nevoie urgentă de tratamente mai bune.

Terapia a produs rezultate remarcabile, eliminând complet cancerul metastatic la unii pacienți. Dar inhibitorii PD-1 sunt eficienți doar la 20 până la 30 la sută dintre persoanele cu NSCLC – și până acum medicii nu au putut prezice ce pacienți au cele mai mari șanse să beneficieze.

Acum, cercetătorii au obținut claritate cu privire la ce tip de tumori tinde să funcționeze acest tratament. Studiind modificările ADN din tumorile pacienților cu NSCLC care au primit pembrolizumab, un alt inhibitor PD-1, oamenii de știință de la MSK au identificat un model genetic care se corelează cu succesul tratamentului. Acest tipar este caracteristic tumorilor care conțin o mulțime de mutații cauzate de fumat.

Constatările, publicate în ediția din 3 aprilie a revistei Science, ar putea ghida utilizarea inhibitorilor PD-1 la pacienții cu cancer pulmonar și, de asemenea, ar putea influența abordările studiilor clinice de investigare a medicamentelor pentru alte tipuri de cancer.

„Legătura dintre mutațiile legate de fumat și răspunsul la imunoterapie a fost total neașteptată”, spune Timothy Chan, cercetător în domeniul cancerului la MSK, care a condus cercetarea. „Și este pentru prima dată când cineva a demonstrat că un peisaj mutațional larg răspândit afectează în mod clar rezultatul unei imunoterapii.”

Legătura dintre fumat și efectul unui medicament

Pesajul de mutații pe care îl descrie Dr. Chan este tipic celulelor al căror ADN a fost deteriorat de expunerea la anumite substanțe chimice – inclusiv cele prezente în fumul de țigară – sau la radiații. Deteriorarea duce adesea la un tip de eroare genetică numită transversiune.

Dr. Chan și colegii săi, inclusiv oncologul medical Matthew Hellmann, care este specializat în cancerul pulmonar și este coautorul primului autor al lucrării, au efectuat o analiză amănunțită de secvențiere a ADN-ului din tumorile a 34 de pacienți cu NSCLC care au fost tratați cu pembrolizumab, care este utilizat în prezent pentru tratamentul melanomului și studiat în studiile clinice pentru cancerul pulmonar și alte câteva tipuri de cancer. Ei au descoperit că pacienții au mai multe șanse de a răspunde la terapie dacă ADN-ul tumorii lor prezintă un număr mare de transversiuni, o trăsătură caracteristică a cancerelor legate de fumat.

Printre pacienții ale căror tumori prezentau această semnătură genetică, 72 la sută au avut un beneficiu de durată de pe urma tratamentului care a continuat timp de șase luni sau mai mult. În comparație, aceste răspunsuri au avut loc la doar 13 la sută dintre persoanele ale căror tumori aveau un număr scăzut de transversiuni.

Un test genomic pentru a ghida tratamentul

În timp ce rezultatele indică faptul că atât fumătorii, cât și nefumătorii cu NSCLC pot beneficia de imunoterapie anti-PD-1, fumătorii sunt mult mai susceptibili de a răspunde. „Este relativ ușor să aflăm dacă un pacient are „semnătura fumatului” prin secvențierea ADN-ului tumoral”, spune Dr. Chan.

„Interesant”, adaugă el, „am constatat că efectuarea testului genomic a fost o modalitate mult mai bună de a identifica respondenții decât colectarea de date despre istoricul de fumat al pacienților.” Acest lucru se poate datora faptului că susceptibilitatea la expunerea la tutun variază în funcție de persoane, iar pacienții cu antecedente similare de fumat ar putea să nu aibă aceeași cantitate de mutații în ADN-ul lor tumoral.

Testarea genetică ar putea ajuta medicii și pacienții să facă alegeri mai bine informate cu privire la oportunitatea de a urma terapia anti-PD-1 pentru NSCLC. Acest lucru înseamnă că pacienții cu o boală care nu poate fi tratată cu imunoterapie ar putea fi scutiți de a primi medicamentul și de a suferi de efectele secundare ale acestuia, care adesea sunt ușoare, dar în unele cazuri pot fi grave sau chiar amenințătoare de viață.

Implicații pentru o serie de cancere

Impactul constatărilor se extinde mult dincolo de pacienții cu NSCLC cu acest profil mutațional specific. Fumatul poate duce la multe tipuri de cancer, altele decât cel pulmonar, inclusiv cancerul capului și gâtului, al vezicii urinare și al esofagului. „Toate aceste cancere legate de fumat au un peisaj mutațional similar”, explică Dr. Chan. El postulează că orice cancer, indiferent de locul din organism în care apare prima dată, are mai multe șanse de a fi sensibil la medicament dacă poartă semnătura genetică.

În prezent, cercetătorii lansează studii clinice ale inhibitorilor PD-1 într-o serie de tipuri de cancer, în speranța de a afla de ce unii oameni răspund și alții nu. „Pe baza datelor noastre”, spune Dr. Chan, „ar putea exista un raționament pentru a testa aceste medicamente în primul rând la pacienții ale căror tumori au o rată mare de transversiune” și, prin urmare, ar putea avea o șansă mai mare de a răspunde.

Noi informații despre modul în care funcționează inhibitorii de puncte de control

În noiembrie, Dr. Chan și colegii săi au raportat descoperiri care explică de ce un alt medicament de imunoterapie, ipilimumab (Yervoy®), funcționează doar pentru aproximativ unul din cinci pacienți cu melanom avansat. O concluzie a acelui studiu este că, cu cât o tumoare are mai multe mutații, cu atât este mai probabil ca aceasta să răspundă la medicamentele cunoscute sub numele de inhibitori ai punctelor de control, cum ar fi ipilimumab, nivolumab și pembrolizumab.

În special, prezența mutațiilor care fac ca celulele canceroase să exprime noi antigene – substanțe pe care sistemul imunitar este capabil să le „vadă” și să declanșeze un răspuns împotriva lor – pare să fie legată de capacitatea de răspuns la imunoterapie.

Noul studiu privind cancerul pulmonar susține această ipoteză. Tranzițiile duc adesea la modificări ale codului genetic al unei celule, care, în unele cazuri, pot duce la producerea de noi antigeni. O explicație a motivului pentru care tumorile pulmonare cu un număr mare de translații ar putea fi mai sensibile la un inhibitor al punctelor de control ar putea fi aceea că sunt mai ușor de detectat de către sistemul imunitar.

„Este foarte important să vedem că observațiile inițiale pe care le-am făcut în ceea ce privește mutațiile și răspunsul la imunoterapie în cazul melanomului se pot aplica și la alte tipuri de cancer”, remarcă medicul-cercetător Jedd Wolchok, un expert în imunoterapie și coautor al studiului. „Acest lucru ne întărește convingerea că există trăsături comune ale relației dintre sistemul imunitar și diferite tipuri de cancer.”

Cercetătorii speră că aceste informații vor face posibilă obținerea unor rezultate și mai bune pentru mai mulți pacienți cu diferite tipuri de cancer. Dr. Chan remarcă faptul că oamenii de știință abia încep să înțeleagă relația dintre constituția genetică a unei tumori și capacitatea de reacție a acesteia la inhibitorii de puncte de control. Studiile viitoare ar putea dezvălui dacă modificările genetice induse de alți factori decât fumatul, cum ar fi lumina UV sau îmbătrânirea, contribuie la modelarea răspunsului unei tumori la imunoterapie.

.