Dramatic Response of Pulmonary Sarcomatoid Carcinoma to Nivolumab Combined with Anlotinib: A Case Report

Abstract

Carcinomul sarcomatoid pulmonar (CSP) este un subtip rar de cancer pulmonar cu celule non-mici, rezistent la chimioterapie și radioterapie convenționale, cu un prognostic slab. Rapoarte de caz limitate au arătat un răspuns bun la imunoterapie la pacienții cu PSC cu expresie ridicată a PD-L1 în general. În cazul de față, raportăm un caz de recidivă rapidă a PSC în timpul chimioterapiei adjuvante postoperatorii la un bărbat de 62 de ani, fost fumător. Pacientul avea o expresie ridicată a PD-L1 (scor de proporție tumorală: 90%) și mutație KRAS exon 2. Nivolumab combinat cu anlotinib a fost administrat în mod sincron. Simptomele clinice s-au ameliorat treptat, iar evaluarea răspunsului pe imagistică a evidențiat un răspuns parțial după 8 săptămâni. Acest caz sugerează că imunoterapia combinată cu agentul antiangiogenic anlotinib poate fi o potențială strategie promițătoare pentru tratarea pacienților cu CSP.

© 2020 Autorul (autorii) Publicat de S. Karger AG, Basel

Introducere

Carcinomul sarcomatoid pulmonar (PSC) este un subtip rar și agresiv de cancer pulmonar slab diferențiat fără celule mici (NSCLC) care reprezintă mai puțin de 1% din cancerele pulmonare primare . PSC este mai probabil să recidiveze după o intervenție chirurgicală radicală și, de obicei, este rezistent la chimioterapie și radioterapie convenționale, având un prognostic slab. Supraviețuirea generală (OS) mediană a PSC rezecat chirurgical a fost semnificativ mai scurtă decât cea a NSCLC-ului rezecat chirurgical în același timp (24 vs. 42 de luni) . Iar pentru CSP avansat sau metastatic care a primit chimioterapie de primă linie, mediana supraviețuirii fără progresie și OS a fost de 2 și 6,3 luni .

Deși s-a raportat că țintele moleculare disponibile clinic, cum ar fi mutația EGFR, rearanjarea ALK și mutația exonului 14 MET, au răspuns la terapia țintită corespunzătoare, prevalența genei driver totale vizate de medicamentele țintite disponibile este relativ scăzută la pacienții cu CSP . Imunoterapia cu inhibitori ai punctelor de control imunitar (ICI) a fost programul terapeutic recomandat în NSCLC, demonstrând un beneficiu de supraviețuire mai bun. Din cauza expresiei ridicate a PD-L1 și a încărcăturii mutaționale tumorale în general, tratamentul cu succes al imunoterapiei la pacienții cu CSP a fost raportat în rapoarte de caz limitate . În plus, unele studii clinice au arătat o activitate antitumorală încurajatoare a imunoterapiei combinate cu terapia antiangiogenică . Iar în cadrul Conferinței mondiale privind cancerul pulmonar (WCLC) din 2019, rezultatele preliminare ale unui studiu clinic de fază I au arătat că rata de răspuns obiectiv (ORR) a fost de 72,7 % la 22 de pacienți cu NSCLC care au primit tratament de primă linie de imunoterapie cu sintilimab combinat cu anlotinib, un agent antiangiogenic oral.

În studiul de față, raportăm tratamentul cu succes al unui pacient cu CSP cu nivolumab combinat cu anlotinib.

Raport de caz

Un bărbat în vârstă de 62 de ani, cu un istoric de 30 de ani de fumat, a fost spitalizat într-o instituție medicală locală din cauza simptomelor de tuse și hemoptizie în decembrie 2018. După o inspecție și evaluare completă, s-au efectuat pneumonectomie totală stângă, pericardiectomie parțială și disecție ganglionară prin toracoscop. A fost diagnosticat ca fiind PSC (pT4N1M0 stadiul IIIA) după operație. Testul genetic legat de cancerul pulmonar prin secvențiere de generație următoare a arătat mutația KRAS exon 2. Din ianuarie până în aprilie în 2019, a fost tratat cu patru cicluri de docetaxel și cisplatin. În timpul perioadei de chimioterapie adjuvantă postoperatorie, a descoperit un nodul subcutanat care a crescut treptat în brațul posterior superior stâng în februarie, ceea ce a dus la edem și durere la nivelul brațului superior stâng total. Ulterior, în luna mai, a găsit din nou un nodul subcutanat nedureros în abdomenul inferior. Biopsia excizională a nodulului subcutanat din brațul superior stâng și biopsia cu acul a nodulului subcutanat abdominal au arătat ambele carcinom sarcomatoid.

În iunie 2019, a fost trimis la spitalul în care lucrez pentru continuarea tratamentului. Expresia PD-L1 a avut un scor de proporție tumorală (TPS) de 90 % folosind clona de anticorp anti-PD-L1 22C3. Examinarea imagistică a arătat o recidivă locală în torace și multiple metastaze la distanță care au implicat zona hilului, retroperitoneul, mezenterul, peretele abdominal și așa mai departe (Fig. 1A-D). Din iunie, a fost tratat cu nivolumab (180 mg, q2w) și anlotinib (12 mg p.o. qd, zilele 1-14, 21 de zile ca ciclu). Un răspuns parțial (Criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide ver. 1.1) a fost confirmat la 8 săptămâni după prima terapie combinată prin tomografie computerizată (Fig. 1E-H). Între timp, durerea de stomac și edemul și durerea brațului superior stâng s-au ameliorat. Nodulul subcutanat aproape a regresat. Dar a întrerupt tratamentul cu anlotinib în noiembrie 2019 din cauza unei mucosite orale ușoare. Acum a continuat imunoterapia cu nivolumab conform programului.

Discuție

Conform clasificării actuale a OMS din 2015, PSC este definit ca un NSCLC slab diferențiat care conține cel puțin 10 % celule fusiforme și/sau celule gigante sau un carcinom cu celule fusiforme și gigante exclusiv, care are cinci subtipuri histologice, inclusiv carcinom pleomorf, carcinom cu celule fusiforme, carcinom cu celule gigante, carcinosarcom și blastom . CSP este mai răspândită la bărbații fumători actuali sau foști fumători.

În cazul nostru, pacientul a găzduit mutația genei KRAS. Unele studii anterioare au analizat profilul mutațional al PSC utilizând tehnologia de secvențiere de mare capacitate. Fallet et al. au constatat că cele mai frecvente mutații au fost KRAS (27,2%), EGFR (22,2%) și TP53 (22,2%) după testarea biopsiilor chirurgicale de la 81 de pacienți. În plus, Lococo et al. au descoperit că 55% din totalul de 49 de pacienți prezentau mutații TP53 și 39% mutații KRAS. În ciuda numărului limitat de cazuri și a panoului diferit de secvențiere, mutațiile în TP53 și KRAS sunt prevalente la pacienții cu CSP, iar prezența mutațiilor KRAS tinde să prezică un prognostic nefavorabil . Pacientul de față cu mutație KRAS a recidivat rapid în timpul chimioterapiei adjuvante, ceea ce indică agresivitatea puternică. Deși nu este disponibilă nicio opțiune terapeutică clinică care să vizeze mutația KRAS, mai mulți inhibitori noi care vizează mutația KRAS se află în prezent în studii clinice, ceea ce indică faptul că terapia moleculară țintită este o strategie potențială pentru pacienții cu CSP cu mutație KRAS în viitor .

În era imunoterapiei, ICI-urile care vizează PD-1/PD-L1 au fost strategia terapeutică standard și preferențială în NSCLC. În plus, expresia PD-L1 în țesutul tumoral a fost biomarkerul comun și optim pentru a prezice eficacitatea imunoterapiei. Yang et al. au raportat că 36,5% din 148 de pacienți cu CPS au fost pozitivi pentru PD-L1, cu o definiție a pozitivității ca TPS ≥1%. Naito et al. au arătat, de asemenea, că aproximativ 91% din 35 de pacienți cu PSC au avut o expresie pozitivă a PD-L1 (TPS ≥1%) și 60% au avut o expresie ridicată a PD-L1 (TPS ≥50%). Un studiu francez a arătat că doar 1 a fost negativ pentru expresia PD-L1 (TPS ≤5%) în 19 probe de PSC disponibile. Între timp, încărcătura mutațională tumorală (TMB), un alt biomarker predictiv, a fost ridicată la 7/8 pacienți cu CSP (TMB ≥10 mutații/megabază). Limfocitele care infiltrează tumora în micro-mediul tumoral afectează, de asemenea, răspunsul la imunoterapie. Vieira et al. au arătat că infiltrarea celulelor imune, inclusiv a celulelor T CD3+ și a macrofagelor CD163+, a fost mai mare în PSC decât în NSCLC. În plus, acest studiu a arătat că expresia PD-L1 a PSC a fost mai mare decât cea a NSCLC (53 vs. 20% din cazuri). Dar prevalența expresiei PD-L1 ar putea ajunge la 56% cu un cutoff ≥1% la 731 de pacienți cu NSCLC . Varietatea expresiei PD-L1 în diferite studii ar putea fi atribuită diferitelor clone de anticorpi și praguri de pozitivitate și eterogenității tumorale. Expresia PD-L1 în cazul nostru a fost foarte ridicată (TPS = 90%).

În perioada de chimioradioterapie convențională, un studiu care utilizează National Cancer Data Base a arătat că pacienții cu CSP au rezultate de supraviețuire inferioare în raport cu alte subtipuri de NSCLC . Din această bază de date vastă, mediana OS a fost de 16,9 luni în stadiul I-II PSC, 5,8 luni în stadiul III și 5,4 luni în stadiul IV. Maneenil et al. au arătat, de asemenea, că OS mediană a 127 de pacienți analizați cu CSP în stadiile I-IV a fost de 9,9 luni, dintre care 25 de pacienți au primit chimioterapie paliativă cu un ORR de 8%. Din aceste studii timpurii, PSC este rezistent la chimioterapie cu un prognostic slab. Dar pentru pacienții cu CSP cu gena driver negativă vizată de medicamentele clinice disponibile, un număr limitat de rapoarte de caz au arătat un tratament de succes și un răspuns pe termen lung cu ICI, în ciuda rarității CSP . Într-un studiu efectuat pe 37 de pacienți cu CSP cu imunoterapie în linia a doua sau mai departe, ORR a fost de 40,5% și OS mediană a fost de 12,7 luni . Dar o treime dintre pacienți, inclusiv subgrupul cu expresie ridicată a PD-L1 sau mutație KRAS, au prezentat o progresie timpurie în termen de 2 luni. În cazul de față, pe baza imunoterapiei cu nivolumab, s-a administrat anlotinib în mod sincron. Semnalizarea VEGFR ar putea modula răspunsul imunitar prin reducerea infiltrației celulelor T tumorale și creșterea celulelor imune supresive, cum ar fi celulele reglatoare și celulele supresoare derivate din mieloide, ceea ce ar duce în cele din urmă la un micro-mediu tumoral imunosupresiv . Anlotinibul, ca nou agent antiangiogenic multițintă care vizează în principal VEGFR, EGFR și PDGFR, a fost aprobat pentru tratamentul de linia a treia al NSCLC avansat de către Administrația chineză pentru alimente și medicamente. Prin urmare, anlotinibul combinat cu imunoterapia ar putea acționa sinergic asupra tumorii și ar putea îmbunătăți eficacitatea pacienților. Doar în cazul nostru, pacientul cu CSP care a primit tratamentul combinat a avut un răspuns parțial timpuriu care s-a menținut până în prezent.

Concluzii

În concluzie, după cunoștințele noastre, acesta este primul raport care arată răspunsul bun la tratamentul cu nivolumab combinat cu anlotinib în CSP. Imunoterapia combinată cu agentul antiangiogenic anlotinib poate fi o potențială strategie promițătoare pentru tratarea pacienților cu CSP. But further studies in more cases will be required to confirm the efficacy and safety of immunotherapy combined with anlotinib for PSC.

Statement of Ethics

The patient provided consent of the use of information for publication.

Disclosure Statement

The authors report no conflicts of interest in this work.

Funding Sources

No funding sources.

Author Contributions

Caibao Jin was responsible for writing the manuscript. Bin Yang mainly participated in manuscript revision.

Author Contacts

Article / Publication Details

Licență de acces liber / Doze de medicamente / Disclaimer

Acest articol este licențiat sub licența Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License (CC BY-NC). Utilizarea și distribuirea în scopuri comerciale necesită permisiunea scrisă. Dozajul medicamentelor: Autorii și editorul au depus toate eforturile pentru a se asigura că selecția și dozajul medicamentelor prezentate în acest text sunt în concordanță cu recomandările și practicile curente la momentul publicării. Cu toate acestea, având în vedere cercetările în curs de desfășurare, modificările reglementărilor guvernamentale și fluxul constant de informații referitoare la terapia medicamentoasă și la reacțiile medicamentoase, cititorul este îndemnat să verifice prospectul fiecărui medicament pentru orice modificări ale indicațiilor și dozelor și pentru avertismente și precauții suplimentare. Acest lucru este deosebit de important atunci când agentul recomandat este un medicament nou și/sau rar utilizat. Declinarea responsabilității: Declarațiile, opiniile și datele conținute în această publicație aparțin exclusiv autorilor și colaboratorilor individuali și nu editorilor și editorului (editorilor). Apariția anunțurilor publicitare sau/și a referințelor la produse în publicație nu reprezintă o garanție, o susținere sau o aprobare a produselor sau serviciilor anunțate sau a eficienței, calității sau siguranței acestora. Editorul și editorul (editorii) își declină răspunderea pentru orice vătămare a persoanelor sau a proprietății care rezultă din ideile, metodele, instrucțiunile sau produsele la care se face referire în conținut sau în reclame.

.