Genele și obezitatea: O relație de cauză și efect | Endocrinología y Nutrición (English Edition)

Introducere

Obezitatea este o boală cronică complexă și multifactorială caracterizată prin acumularea excesivă de grăsime corporală. Obezitatea reprezintă una dintre afecțiunile endocrine-metabolice cele mai importante pentru sănătatea publică și reprezintă punctul de plecare al unui număr semnificativ de boli, inclusiv diabetul zaharat de tip 2, bolile cardiovasculare, sindromul metabolic și unele tipuri de cancer.1-6 În plus, în ciuda impactului bine cunoscut al factorilor de mediu în dezvoltarea obezității,2 multe studii au raportat importanța componentei genetice în această afecțiune.7-10 În acest sens, datele dintr-o meta-analiză amplă au demonstrat că aproximativ 50-70% din modificările indicelui de masă corporală (IMC) pot fi atribuite diferențelor genetice inerente fiecărui subiect.11 Pe baza acestui fapt, interacțiunea mediului la subiecții cu gene de susceptibilitate la obezitate este considerată în prezent ca fiind principala cauză a obezității.12 În doar 5% din cazuri, obezitatea se datorează existenței unor modificări monogenice sau sindroamelor cu incidență redusă.13

Scopul acestei analize a fost acela de a furniza unele date epidemiologice, precum și o trecere în revistă actualizată a înțelegerii actuale a geneticii obezității umane, discutând rezultatele unor studii publicate recent.

Prevalența obezității

O creștere alarmantă a prevalenței obezității în ultimele două decenii până la niveluri pandemice, atât în ceea ce privește numărul de subiecți obezi, cât și gradul de obezitate, a determinat Organizația Mondială a Sănătății (OMS) să o numească „epidemia secolului XXI”.

Obezitatea este cea mai frecventă tulburare nutrițională în țările dezvoltate. Se estimează că există peste un miliard de persoane obeze la nivel mondial. În Statele Unite, 65% din populația adultă și 15% din copii sunt supraponderali, iar ceea ce este și mai îngrijorător este faptul că nu se întrevede nicio tendință de scădere a acestor cifre.14

Potrivit International Obesity Task Force (IOFT), obezitatea este mai răspândită în Spania în comparație cu țările din nordul Europei, cum ar fi Suedia, Danemarca, Olanda sau Franța, dar mai puțin răspândită în comparație cu Regatul Unit sau Statele Unite.14 Astfel, prevalența obezității a fost estimată la 14,5% în populația spaniolă cu vârsta cuprinsă între 25 și 60 de ani și este semnificativ mai mare la femei (15,75%) în comparație cu bărbații (13,9%). Doar 0,5% din populația spaniolă are obezitate morbidă, care este, de asemenea, mai frecventă la femei. Treizeci și nouă la sută din populație, 45% dintre bărbați și 32% dintre femei, este supraponderală.14

Pe de altă parte, prevalența obezității la copii a crescut în mod alarmant atât în țările dezvoltate, cât și în cele în curs de dezvoltare. La populația infantilă și juvenilă spaniolă (2-24 de ani), ratele de prevalență a obezității și supraponderalității au fost estimate la 13,9% și, respectiv, 12,4%, pe baza datelor din studiul ENKID (1998-2000).15 În ceea ce privește sexul, obezitatea a fost mai frecventă la bărbați (15,6%), comparativ cu femeile (12,0%). În sudul Spaniei, și mai precis în provincia Granada, un studiu epidemiologic realizat de González et al.16 pe o populație de 977 de elevi și adolescenți a constatat rate de prevalență a supraponderalității de 23,01% la fete și 20,81% la băieți. Ratele de prevalență a obezității au fost de 12,70% la fete și de 4,98% la băieți. În plus, acest studiu a estimat rate de prevalență a hipertensiunii arteriale sistolice de 9% la băieți și 5% la fete. Aceste valori sunt mult mai mari decât cele raportate de studiul ENKID în anul 2000, arătând astfel o tendință de creștere în timp.

Gene potențial implicate în dezvoltarea obezității

Obezitatea este o afecțiune complexă, deoarece rezultă din interacțiunea mai multor gene cu mediul înconjurător.17 Genele implicate în etiologia obezității includ genele care codifică peptide destinate să transmită semnale de foame și sațietate, gene implicate în creșterea și diferențierea adipocitelor și gene implicate în controlul cheltuielilor energetice.18 În cea de-a șaptea revizuire a hărții obezității umane, folosind date colectate până în octombrie 2000, au fost raportate 47 de cazuri de obezitate monogenică, 24 de cazuri de modificări mendeliene și 115 loci diferiți susceptibili de a fi implicați în obezitatea poligenică. Harta obezității sugerează astfel că toți cromozomii, cu excepția cromozomului Y, au gene implicate în apariția și dezvoltarea obezității.19 Există acum dovezi științifice suficient de solide, furnizate de 222 de studii efectuate asupra genelor și obezității, pentru a putea spune că există 71 de gene care sunt potențiali inductori ai apariției obezității.20 Dintre acestea, 15 gene sunt strâns asociate cu volumul de grăsime corporală.21 Prin urmare, este normal să credem că nu există un singur tip de obezitate, ci mai multe tipuri cu fenotipuri similare.22

De asemenea, în prezent este acceptat faptul că mutațiile în genele implicate în codificarea și sinteza proteinelor implicate în reglarea apetitului sunt responsabile de modificările patologice asociate cu apariția obezității.23 Gene mutations which, in turn, have been found to cause monogenic obesity include mutation in leptin gene, leptin receptor (LEPR), carboxypeptidase E, orexigenic agouti protein, the prohormone convertase 1 (involved in the processing of insulin and proopiomelanocortin, POMC), and POMC 6–8 itself.24 Forms of obesity resulting from mutations in the gene encoding for melanocortin receptors 3 and 4 (MC3R and MCR4) have also been reported25 (Table 1).

Another gene widely studied because of its potential implication in the development of obesity at early ages is the FTO gene.26,27 This gene is considered to induce progressive weight gain in subjects in whom it is overexpressed.28 Its expression is usually greater in the hypothalamic areas involved in the feeding process.29 Thus, expression of this gene has been shown to be modified under conditions of acute food deprivation. Wardle et al. showed a close relationship between the sensation of satiety reported by obese subjects and the degree of expression of the gene.30 In this regard, patients carrying two risk alleles had a lower satiety response (Fig. 1).

The number of genes potentially involved in the development of human obesity continues to increase. The most recent review of the obesity gene map, covering up to October 2005, reported that more than 600 genes and chromosomal regions were involved in obesity.8 Mutațiile în 11 gene și 50 de loci au fost direct legate de unele dintre sindroamele deja raportate.

Pe de altă parte, mutațiile în unele gene umane responsabile de apariția unor efecte pleiotropice asociate cu afecțiunile obezității morbide, cum ar fi manifestările clinice, sunt cunoscute încă din anii 1980.31 O astfel de afecțiune este sindromul Prader-Willi, o tulburare autosomal dominantă. Șaptezeci la sută dintre pacienții cu acest sindrom prezintă anomalii în mai multe gene localizate, la rândul lor, în cromozomul 15 al tatălui.32 Din punct de vedere clinic, acest sindrom se caracterizează la copii prin apariția obezității, hipotonie musculară, retard mintal, hipogonadism, criptorhidism și înălțime mică asociată cu mâini și picioare mici. În unele cazuri, sindromul este asociat, de obicei, cu prezența diabetului zaharat non-insulinodependent, precum și cu cetogeneză și hiperglicemie. Acest sindrom reprezintă unul dintre cele mai răspândite exemple de obezitate dismorfică la om.

Sindromul Alström-Hallgren, de natură autosomal recesivă, se caracterizează prin apariția surdității neurosenzoriale și a diabetului zaharat, dar fără polidactilie sau retard mental. În acest sindrom, obezitatea apare de obicei începând cu vârsta de doi ani, greutatea crescând adesea până la valori cu 100% mai mari decât valorile normale pentru vârstă și sex.33 O altă trăsătură caracteristică este apariția modificărilor cutanate, în principal acanthosis nigricans, care rezultă din asocierea cronică între diabetul zaharat și o rezistență marcată la insulină.34

Sindromul Cohen este o afecțiune autozomal recesivă caracterizată prin prezența la copii a hipotoniei, a retardului mental și pubertar, a palatului gotic, a unui facies caracteristic (dinți incisivi proeminenți, rădăcină nazală ridicată, maxilar mic) și a obezității începând cu vârsta de cinci ani.35

În sindromul Carpenter, pacienții dezvoltă craniosinostoză, exoftalmie, sindactilie, brahimozeofalangie și palat gotic.36

În fine, sindromul Bardet-Bield, transmis ca o afecțiune autosomal recesivă, are patru variante diferite cunoscute, în funcție de genele afectate. Genele mutante includ BBS1, localizată în cromozomul 11, BBS2 localizată în cromozomul 16, BBS3 localizată în cromozomul 3 și BBS4 localizată în cromozomul 15.37 Această distribuție cromozomială unică a genelor implicate explică variabilitatea fenotipică a sindromului. Din punct de vedere clinic, pacienții pediatrici vor prezenta retinită pigmentară, retard mintal, hipogonadism și unele anomalii ale degetelor raportate de Mykytyn et al.38 Interacțiunile dintre multe dintre aceste gene implicate și ale acestor gene cu mediul înconjurător pot duce la o expresie fenotipică a obezității.

Concluzii

Studiile și datele disponibile în prezent arată în mod clar semnificația și implicarea componentei genetice în dezvoltarea obezității. Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că modificările genetice care conduc la dezvoltarea fenotipurilor obeze tind să se supraexprime ca urmare a interacțiunii lor cu factorii de mediu. Prin urmare, managementul viitor al afecțiunilor de obezitate cu o componentă genetică va include în mod necesar controlul genelor implicate în aportul alimentar și în procesele metabolice. În orice caz, ceea ce este evident în prezent este complexitatea afecțiunii și necesitatea de a continua cercetările privind etiologia și probabila natură genetică a obezității.

Conflicte de interese

Autorii declară că nu au conflicte de interese.