Supraviețuirea în hipertensiunea pulmonară primară

În 1980, National Institutes of Health (NIH) a înființat un registru privind hipertensiunea pulmonară primară (PPH) care a descris caracteristicile clinice ale bolii și istoricul său natural pe o perioadă de 5 ani.1 Supraviețuirea mediană a fost de 2,8 ani, cu rate de supraviețuire de 68%, 48% și 34% la 1, 3 și, respectiv, 5 ani. Pe baza datelor din acest registru, a fost dezvoltată o ecuație care încorporează presiunea arterei pulmonare, presiunea atrială dreaptă și indicele cardiac pentru a prezice supraviețuirea.2

La zece ani după încheierea Registrului NIH, epoprostenolul intravenos (Flolan, Glaxo-SmithKline) a devenit primul tratament aprobat de Food and Drug Administration (FDA) pentru HPP avansată. Epoprostenolul are proprietăți antitrombotice legate de efectul său asupra trombocitelor, este un vasodilatator puternic atât al arterelor sistemice, cât și al celor pulmonare și are proprietăți inotropice pozitive.3 Studiile timpurii au indicat că epoprostenolul intravenos, atunci când este administrat pe termen scurt, produce vasodilatație în mod mai consistent decât blocantele canalelor de calciu. Primul studiu clinic randomizat în HPP a arătat că epoprostenolul a îmbunătățit calitatea vieții, hemodinamica, toleranța la efort și supraviețuirea pe o perioadă de 12 săptămâni.4 Epoprostenolul a devenit tratamentul standard pentru pacienții cu HPP avansată.

Impactul epoprostenolului asupra istoriei naturale a HPP nu a fost pe deplin caracterizat. Rămâne necunoscut dacă epoprostenolul afectează procesul bolii sau dacă oferă doar o ameliorare clinică temporară. Obiectivul acestui studiu a fost de a evalua efectele pe termen lung ale epoprostenolului asupra supraviețuirii în HPP și de a identifica factorii care pot prezice rezultatul.

Metode

Institutul Rush Heart, Centrul pentru boli cardiace pulmonare, a dezvoltat o bază de date personalizată a pacienților pentru a colecta variabile specifice pentru fiecare pacient tratat cu epoprostenol. Acest studiu a inclus pacienți consecutivi cu HPP tratați cu epoprostenol între 1 noiembrie 1991 și 31 decembrie 2001. Diagnosticul de HPP a fost stabilit în conformitate cu criteriile Registrului NIH privind HPP.1 Toți pacienții au avut clasa funcțională (FC) III și IV din cadrul New York Heart Association, în ciuda tratamentului medical optim. Datele clinice, rezultatele testelor de efort și cateterizările cardiace care au fost efectuate pentru evaluarea clinică au fost extrase din dosarele medicale ale pacienților. Acest registru a fost aprobat de Institutional Review Board la Rush-Presbyterian-St Luke’s Medical Center.

Testarea de efort pe bandă rulantă a fost efectuată în conformitate cu un protocol Naughton-Balke. La toți pacienții au fost măsurate hemodinamica de repaus, saturația arterială sistemică și pulmonară a oxigenului și debitul cardiac. În majoritatea cazurilor, răspunsul hemodinamic la provocarea intravenoasă cu adenozină a fost măsurat printr-un protocol stabilit.5 Pacienții care au răspuns la adenozină cu o scădere a presiunii medii în artera pulmonară până la <30 mm Hg au fost tratați cu blocante ale canalelor de calciu. Pacienții incluși în acest studiu au fost astfel, prin definiție, fie cei care au fost tratați anterior cu blocante ale canalelor de calciu și nu au reușit să se amelioreze, fie cei la care răspunsul acut la provocarea vasodilatatoarelor a fost limitat în măsura în care ar putea prezice eșecul tratamentului cronic cu blocante de calciu.

Terapia cu epoprostenol a fost inițiată după introducerea unui cateter Hickman într-o venă subclaviculară sau jugulară și a fost administrată continuu cu ajutorul unei pompe de perfuzie portabile (CADD 1 Model 5100HF, Pharmacia Deltec). Epoprostenolul a fost inițiat la o doză de 2 ng/kg pe minut și a fost crescut treptat până la doza maximă tolerată în timpul spitalizării inițiale. Aceasta a fost crescută suplimentar în ambulatoriu, în funcție de simptomele de hipertensiune pulmonară și de efectele secundare ale epoprostenolului. Pacienții tratați între noiembrie 1991 și februarie 1996 au primit epoprostenol ca parte a unui protocol deschis de utilizare din motive de compasiune. Din februarie 1996 încoace (după aprobarea FDA), pacienții au fost tratați după aprobarea furnizorului de asigurări de sănătate al pacientului.

Din 1991 până în 1998, strategia noastră a fost de a crește continuu doza de epoprostenol până la doza maximă tolerată. Cu toate acestea, în 1998, a devenit evident că pacienții ar putea avea consecințe adverse din cauza unei doze prea mari de epoprostenol.3 Din acel moment, doza lor de epoprostenol a fost reajustată pe baza cateterismelor cardiace periodice. Mai exact, pacienților al căror indice cardiac la momentul unui cateterism cardiac de urmărire era sub nivelul normal a continuat să li se mărească doza. Pacienții al căror indice cardiac se afla în intervalul normal au fost menținuți la o doză constantă începând cu acel moment. Pacienților al căror indice cardiac s-a dovedit a fi peste nivelul normal li s-a redus doza. În scopul ajustării dozei, am considerat că 2,5 până la 4,0 L/min pe m2 reprezintă intervalul normal.

Terapiile convenționale au fost, de asemenea, utilizate la majoritatea pacienților. Tuturor pacienților fără contraindicații li s-a administrat anticoagulare cu warfarină. Diureticele au fost prescrise și ajustate în mod liber. Digoxina a fost prescrisă la pacienții al căror debit cardiac era redus. Pacienților cu o saturație arterială a oxigenului în repaus sub 90% li s-a prescris oxigen nazal continuu, iar celor cu hipoxemie la efort li s-a recomandat să poarte oxigen nazal în timpul activităților.

Practica noastră este de a efectua o evaluare clinică, inclusiv un test de efort și un cateterism cardiac drept, în mod periodic la pacienții tratați cu epoprostenol. Aceste rezultate au fost înregistrate la fiecare moment în care au fost efectuate. Timpul mediu până la prima perioadă de urmărire a fost de 17±15 luni; a doua perioadă de urmărire, 30±13 luni; a treia perioadă de urmărire, 43±14 luni; a patra perioadă de urmărire, 57±17 luni; și a cincea perioadă de urmărire, 68±19 luni. Starea vitală a fost confirmată la fiecare pacient la data de 31 decembrie 2001.

Analiză statistică

Data cateterizării inițiale a fost utilizată ca dată index pentru determinarea supraviețuirii, care a fost calculată cu ajutorul estimărilor Kaplan-Meier. Pacienții au fost cenzurați dacă au fost supuși unui transplant pulmonar sau au întrerupt în mod electiv epoprostenolul. Pacienții care au decedat în primele 30 de zile de la inițierea epoprostenolului au fost excluși din analiza de supraviețuire. Supraviețuirea așteptată a fost calculată pentru fiecare pacient pe baza formulei NIH P(t)=A(x,y,z), unde A(x,y,z)=EXP (0,007325x+0,0526y-0,3235z), x este presiunea medie a arterei pulmonare, y este presiunea medie a atriului drept, iar z este indicele cardiac.2 Probabilitățile de supraviețuire la 1, 2 și 3 ani sunt date de următoarele: P(1)=0,75A; P(2)=0,65A; și P(3)=0,55A.

Proporția de supraviețuire observată la fiecare perioadă de timp a fost comparată cu supraviețuirea așteptată cu ajutorul unei analize χ2. O corelație Pearson a fost utilizată pentru a determina asocierea dintre răspunsul vasodilatatorului cu adenozină și supraviețuire. Analiza univariată bazată pe modelul de hazard proporțional a fost utilizată pentru a examina relația dintre supraviețuire și FC, variabilele hemodinamice și doza de epoprostenol. Valorile sunt raportate ca medie±SD. Un model de regresie Cox a fost utilizat pentru a determina predictorii hemodinamici și efectul dozei de epoprostenol ca variabilă continuă asupra supraviețuirii globale. Analiza de regresie logistică a fost utilizată pentru a evalua doza ca variabilă grupată și efectul asupra supraviețuirii la prima, a doua și a treia perioadă de urmărire. Analiza Kaplan-Meier a fost construită pentru a analiza efectul FC la momentul inițial și după inițierea epoprostenolului ca predictor al supraviețuirii. Testele t perechi au fost utilizate pentru a examina diferențele testelor de efort între perioadele de timp la pacienții supraviețuitori cu rezultate ale testelor la fiecare perioadă de timp.

Rezultate

Caracteristicile de bază

Pe parcursul perioadei de studiu, au existat 162 de pacienți cu HPP care au început tratamentul cu epoprostenol. Vârsta medie a acestora a fost de 42,2 ani, cu un raport de 3:1 între femei și bărbați. Douăzeci și doi de pacienți (13,6%) au fost identificați ca având PPH familială. Patruzeci și șase la sută au fost FC III, în timp ce 54% au fost FC IV. Treisprezece pacienți (8,0%) au avut PPH indusă de anorexigen. Doisprezece pacienți (7,4%) primeau un analog de prostaciclină experimental (treprostinil subcutanat) pentru tratamentul HPP în momentul trecerii la epoprostenol intravenos. Pacientele au fost urmărite timp de o medie de 36,3±27,1 luni și o mediană de 31,1±27,1 luni (interval, de la 1 la 122). O sută douăzeci și șapte (78,4%) de pacienți au fost supuși unui test de efort înainte de tratament. Timpul mediu de efort a fost de 192±183 secunde.

O sută douăzeci și șapte de pacienți au fost supuși provocării cu adenozină intravenoasă în momentul cateterizării inimii drepte înainte de inițierea epoprostenolului (tabelul 1). Nouă pacienți nu au fost supuși provocării deoarece au fost considerați de către medic ca fiind prea bolnavi. Treisprezece au fost provocați cu un alt agent din diverse motive, iar 13 au fost supuși provocării cu vasodilatator în momentul unui cateterism anterior și au fost considerați ca fiind non-responsori. Adenozina a provocat o scădere de 21% a rezistenței vasculare pulmonare (interval, -20% până la 64%).

Dosarea epoprostenolului

Rezultate

Până la 31 decembrie 2001, 70 de pacienți (43,2%) au decedat și 11 pacienți (6,8%) au fost supuși unui transplant pulmonar sau cardio-pulmonar Trei pacienți au renunțat în mod electiv la epoprostenol. O pacientă s-a ameliorat timp de 3 ani, dar în cele din urmă a prezentat insuficiență ventriculară dreaptă refractară și a ales să întrerupă epoprostenolul pentru a-și grăbi decesul, care nu a fost cenzurat în scopul acestei analize. Epoprostenolul a fost întrerupt tranzitoriu la o pacientă, ceea ce a dus la decesul acesteia, care nu a fost cenzurat.

Influența terapiei cu epoprostenol asupra clasei funcționale, exercițiilor fizice, hemodinamicii și supraviețuirii

Au fost făcute comparații perechi între FC la momentul inițial și în perioada 1. Dintre cei 115 pacienți care au fost evaluați la perioada 1, a existat o îmbunătățire semnificativă a FC de la o medie de 3,50 la 2,50 (P<0,001). Dintre pacienții care au fost FC III la momentul inițial, 15,5% s-au îmbunătățit la FC I, 56,9% s-au îmbunătățit la FC II, iar 27,6% au rămas FC III în perioada 1. Dintre pacienții care au fost FC IV la momentul prezentării, 1,8% s-au îmbunătățit la FC I, 19,3% s-au îmbunătățit la FC II, 68,4% s-au îmbunătățit la FC III și 10,5% au rămas FC IV în perioada 1.

Datele privind exercițiile fizice perechi au fost disponibile la 87 de pacienți la momentul inițial și în perioada 1. Timpul de exercițiu s-a îmbunătățit de la 217±192 secunde la 432±282 secunde (P<0,0001). La un subgrup de 47 de pacienți studiați până la perioada 3, timpul de exercițiu s-a îmbunătățit de la 311±220 secunde la momentul inițial la 578±305 secunde la perioada 1 și la 658±265 secunde la perioada 2 (P<0,001), dar a rămas neschimbat la 620±279 secunde la perioada 3 (Figura 1).

One hundred fifteen patients underwent right heart catheterization at period 1 and showed a significant improvement in hemodynamics (Table 2). The hemodynamics from a subset of 61 patients who had assessments through period 3 showed similar improvements in between periods 1 and 2 but no additional changes over period 3 (Figure 2).

The observed survival was compared with the predicted survival based on the NIH registry equation. Supraviețuirea observată la 1, 2 și 3 ani a fost de 87,8 %, 76,3 % și 62,8 % și a fost semnificativ mai mare decât supraviețuirea preconizată de 58,9 %, 46,3 % și 35,4 % (P<0,001 la toate punctele de timp, analiză χ2) (figura 3) (Figura 3). Supraviețuirea observată la anii 4 și 5 a fost de 56% și, respectiv, 47%.

Influența dozei de epoprostenol și a medicamentelor concomitente asupra supraviețuirii

Utilizând un model de regresie Cox a dozei ca variabilă continuă, nu am găsit nicio relație semnificativă între supraviețuire și doza de epoprostenol (OR 0,998; 95% CI, 0,99 la 1,01; P≥0,05). Din cauza celor 2 strategii de dozare care au fost utilizate înainte și după 1998, am comparat dacă a existat o diferență în ceea ce privește supraviețuirea pacienților tratați din 1998 încoace față de cei tratați începând cu 1991. Nu s-a constatat nicio diferență (OR 1,4; P>0,05).

Medicamentele concomitente au fost, de asemenea, examinate independent pentru a determina dacă a existat vreo influență detectabilă asupra supraviețuirii. Nu a existat nicio diferență semnificativă din punct de vedere statistic în ceea ce privește rezultatul la acei pacienți care luau warfarină, digoxină, diuretice sau blocante ale canalelor de calciu.

Predictorii de bază ai supraviețuirii cu terapia cu epoprostenol

Tabelul 3 prezintă rezultatele analizei univariate a variabilelor clinice la momentul inițial și în perioada de urmărire 1 care au prezis supraviețuirea. Timpul de exerciții de bază (P = 0,03) și modificarea rezistenței vasculare pulmonare cu provocare cu adenozină (P = 0,023) au fost predictive. Singura măsurătoare hemodinamică care a fost predictivă pentru supraviețuire a fost presiunea atrială dreaptă (P=0,001). Analiza Kaplan-Meier a arătat o diferență semnificativă între pacienții care au fost FC III și FC IV la momentul prezentării (Figura 4, P=0,0001 prin testul log-rank). Pentru pacienții care au fost FC III inițial, a existat o supraviețuire de 81% și 70% după 3 și, respectiv, 5 ani, ceea ce reprezintă o îmbunătățire substanțială față de supraviețuirea pacienților din registrul NIH. Pentru pacienții care s-au prezentat ca FC IV, supraviețuirea la 3 și 5 ani a fost de 47% și, respectiv, 27%.

Prictorii supraviețuirii la perioada de urmărire 1

Dintre pacienții care au supraviețuit până la perioada de urmărire 1, cei care au fost FC I sau II au avut rate de supraviețuire la 3 și 5 ani de 89% și, respectiv, 73%, comparativ cu 62% și 35% pentru pacienții care au fost FC III. Pacienții care au fost FC IV la perioada 1 au avut o rată de supraviețuire de 42% la 2 ani și o rată de supraviețuire de 0% la 3 ani (P<0,001) (figura 5) (Figura 5). De asemenea, am analizat variabilele hemodinamice la pacienții care au supraviețuit până în perioada 1 și care ar putea prezice supraviețuirea ulterioară. Modificarea indicelui cardiac (P=0,024) și a presiunii medii a arterei pulmonare (P=0,001) au fost asociate semnificativ cu supraviețuirea, la fel ca și modificarea timpului de efort (P=0,013).

Morbiditatea terapiei cu epoprostenol

Una dintre limitările majore ale terapiei cronice cu epoprostenol este morbiditatea asociată cu un cateter permanent cronic. Pe întreaga perioadă de observație, pacienții noștri au avut 119 infecții locale la locul de ieșire (0,24 per persoană/an), 70 de episoade de septicemie (0,14 per persoană/an), 10 infecții de tunel (0,02 per persoană/an) și 72 de cazuri în care cateterul a trebuit să fie înlocuit (0,15 per persoană/an). Patru pacienți au decedat din cauza sepsisului, care ar fi putut fi legat de cateter, iar un pacient a decedat după întreruperea perfuziei de epoprostenol.

Discuție

Hipertensiunea pulmonară primară reprezintă o vasculopatie pulmonară progresivă. Istoria sa naturală într-o epocă în care nu exista o terapie eficientă a fost bine definită de NIH Registry on PPH.2 Supraviețuirea pacienților pare să fie legată de capacitatea ventriculului drept de a se adapta la presiunea crescută cronică a arterei pulmonare. Acest lucru se reflectă în presiunea atrială dreaptă (o măsură a funcției diastolice a ventriculului drept) și în indicele cardiac (o măsură a funcției sistolice a ventriculului drept), parametri hemodinamici care s-au dovedit a fi cei mai puternici predictori ai rezultatului.2 În plus, FC a fost, de asemenea, puternic predictivă a rezultatului, așa cum s-a observat în studiile privind insuficiența cardiacă congestivă. O măsură cantitativă a exercițiilor fizice nu a fost realizată în registrul NIH, dar a fost realizată în studiul clinic inițial de evaluare a epoprostenolului în HPP și s-a constatat, de asemenea, că prezice supraviețuirea.4

Studiul nostru arată că terapia cronică cu epoprostenol intravenos prelungește semnificativ supraviețuirea la pacienții cu HPP. Deși observația noastră nu s-a bazat pe un studiu clinic randomizat, un studiu clinic randomizat pe termen lung cu epoprostenol nu mai este posibil din punct de vedere etic, având în vedere mortalitatea ridicată a pacienților cu PPH avansată. Cu toate acestea, utilizarea registrului NIH ca surogat al istoriei naturale a HPP a fost validată ca o comparație acceptabilă.6 Studiul nostru confirmă, de asemenea, observațiile pe termen scurt privind impactul epoprostenolului asupra îmbunătățirii calității vieții, a performanței la efort și a hemodinamicii.4 Interesant este faptul că majoritatea îmbunătățirilor în ceea ce privește exercițiul și hemodinamica apar în primele 12 până la 18 luni, cu puține îmbunătățiri după aceea.

Acest studiu a abordat, de asemenea, titrarea dozei de epoprostenol. La începutul anilor 1990, se credea că toleranța la epoprostenol necesită o escaladare constantă a dozei. Datele noastre infirmă această percepție. Demonstrăm că titrarea dozei până la un indice cardiac în intervalul normal permite un beneficiu clinic și hemodinamic continuu.

S-a constatat că un test de efort folosind un protocol Naughton-Balke prezice, de asemenea, supraviețuirea. Dintre parametrii hemodinamici de bază care s-au dovedit a fi predictivi pentru supraviețuire în registrul NIH, doar presiunea atrială dreaptă a fost predictivă la pacienții tratați cu epoprostenol. Ca și în registrul NIH, supraviețuirea a fost legată de FC în momentul inițierii epoprostenolului, un aspect important de luat în considerare având în vedere alte terapii care au devenit disponibile recent. Răspunsul acut la adenozina intravenoasă a prezis, de asemenea, efectele cronice ale epoprostenolului. Deoarece adenozina are proprietăți similare cu epoprostenolul, s-a anticipat că aceasta ar reflecta efectele hemodinamice pe care le poate anticipa terapia cronică. Testarea adenozinei poate oferi o perspectivă asupra răspunsului pe termen lung la epoprostenol la un anumit pacient. Este probabil ca pacienții care răspund mai bine să aibă o boală mai puțin avansată.

Beneficiul epoprostenolului a fost cel mai evident în perioada 1, cu puține îmbunătățiri incrementale după aceea. Cu toate acestea, deteriorarea clinică a fost încetinită, sugerând că a existat un beneficiu continuu, având în vedere natura progresivă a bolii. Îmbunătățirea toleranței la efort și a hemodinamicii a produs informații prognostice importante. În plus, supraviețuirea a fost puternic corelată cu FC în perioada de urmărire 1. Aceste observații au influențat recomandările noastre cu privire la transplantul pulmonar. Pe baza datelor noastre, în cazul în care un pacient demonstrează o îmbunătățire substanțială a toleranței la efort și a hemodinamicii și are FC I sau II la prima perioadă de urmărire, recomandăm ca acesta să fie plasat în stare inactivă pentru transplantul pulmonar. Pacienții care sunt FC IV la prima monitorizare ar trebui să fie transplantați de îndată ce organele sunt disponibile. Recomandările pentru pacienții care sunt FC III la prima urmărire trebuie să fie individualizate.

Epoprostenolul are mai multe proprietăți farmacologice care ar trebui să afecteze favorabil PPH. Este un vasodilatator puternic al paturilor vasculare sistemice și pulmonare și, în acest sens, ar trebui să fie de așteptat să scadă presiunea arterei pulmonare în mod acut și cronic. Cu toate acestea, epoprostenolul este utilizat numai la pacienții care sunt considerați a fi rezistenți la vasodilatație și, prin urmare, ar fi surprinzător să se observe un efect important asupra presiunii arteriale pulmonare. În seria noastră, scăderea medie inițială a presiunii arterei pulmonare a fost de 8 mm Hg (13%) și nu a crescut în timp. Epoprostenolul are, de asemenea, proprietăți antitrombotice puternice în primul rând prin acțiunea sa asupra agregării plachetare. Cu toate acestea, practic toți pacienții tratați cu epoprostenol primesc warfarină, un tratament care a fost asociat cu un avantaj de supraviețuire. Astfel, este puțin probabil ca epoprostenolul să aibă un impact semnificativ asupra procesului bolii prin acest mecanism.

Impactul asupra debitului cardiac, totuși, este destul de marcat și se corelează cu supraviețuirea pe termen lung. Deoarece pacienții cu HPP au de obicei un debit cardiac scăzut, o îmbunătățire a debitului cardiac contribuie probabil la îmbunătățirea rezultatului. Cu toate acestea, acest efect inotropic este în dezacord cu terapiile inotropice din studiile privind insuficiența cardiacă congestivă7-10 și necesită o înțelegere suplimentară în ceea ce privește un mecanism unic de acțiune a epoprostenolului asupra ventriculului drept insuficient. Epoprostenolul are, de asemenea, un efect dramatic asupra performanței la efort. Deoarece hemodinamica este reprezentativă doar pentru starea de repaus, credem că este, de asemenea, esențial să se facă o evaluare a efortului la acești pacienți. În cele din urmă, conceptul de remodelare vasculară a fost descris în multe boli vasculare. Deoarece s-a demonstrat că epoprostenolul și analogii săi au proprietăți inhibitoare asupra creșterii celulelor musculare netede în cultură, rămâne posibil ca acesta să fie un alt mecanism potențial de acțiune.11

Pe lângă faptul că este costisitor, morbiditatea majoră asociată cu terapia cu epoprostenol a fost reprezentată de infecțiile pe bază de cateter Hickman. Experiența centrului nostru cu privire la rata de infecție este mai mică decât studiile publicate anterior, dar este totuși o sursă majoră de morbiditate.4,12,13 De remarcat este faptul că nu s-a observat nicio morbiditate cronică pe niciun sistem de organe (de exemplu, creier, ficat, rinichi sau măduvă osoasă).

Există mai multe limitări ale acestui studiu observațional. În comparație cu cohorta din registrul NIH, grupul nostru a fost mult mai bolnav. Douăzeci și nouă la sută dintre pacienții din registrul NIH au fost FC II, în timp ce niciunul dintre pacienții noștri nu a fost. Am ajustat acest aspect prin utilizarea ecuației NIH pentru a prezice supraviețuirea fiecărui pacient, mai degrabă decât prin utilizarea datelor de supraviețuire globală din registrul NIH. Pacienții au fost supuși la teste (exerciții fizice și cateterizări ale inimii drepte) pentru indicații clinice și a existat o anumită variabilitate în ceea ce privește frecvența acestor teste. Pentru unii, testarea a fost limitată din cauza unor probleme logistice (acoperire de asigurare sau reședința la distanță de centrul nostru). Doar pacienții care au supraviețuit au fost supuși unor teste de urmărire, ceea ce poate influența rezultatele în mod favorabil. În plus, practicile noastre au evoluat pe parcursul perioadei de 10 ani a acestui studiu. În primii 5 ani nu am obținut testarea de efort sau hemodinamica la fel de consistent ca în cei 5 ani. Strategia noastră de dozare s-a schimbat, de asemenea, pe parcursul perioadei de observație.

În concluzie, epoprostenolul intravenos cronic este o terapie eficientă pentru a îmbunătăți calitatea vieții și supraviețuirea pe termen lung la pacienții cu HPP. Rămâne de evaluat dacă noii analogi ai prostaciclinei administrați prin sisteme alternative de administrare sau noile clase de terapii pentru tratarea HPP vor avea un efect benefic similar.

Autorii doresc să mulțumească Gentiva Health Services pentru finanțarea suportului statistic și lui Trude Cummens pentru asistența de secretariat.

Notele de subsol

• 1 Rich S, Dantzker R, Ayres S, et al. Primary pulmonary hypertension: a national prospective study. Ann Intern Med. 1987; 107: 216-223. CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 2 D’Alonzo G, Bart R, Ayres S, et al. Survival in patients with primary pulmonary hypertension: results from a national prospective registry. Ann Intern Med. 1991; 115: 343-349. CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 3 Rich S, McLaughlin V. Efectele terapiei cronice cu prostaciclină asupra debitului cardiac și a simptomelor în hipertensiunea pulmonară primară. J Am Coll Cardiol. 1999; 34: 1184-1187. CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 4 Barst R, Rubin L, Long W, et al. A comparison of continuous intravenous epoprostenol (prostacyclin) with conventional therapy for primary pulmonary hypertension. N Engl J Med. 1996; 334: 296-301. CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 5 McLaughlin V, Genthner D, Panella M, et al. Reducerea rezistenței vasculare pulmonare cu terapia pe termen lung cu epoprostenol (prostaciclină) în hipertensiunea pulmonară primară. N Engl J Med. 1998; 338: 273-277. CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 6 Sandoval J, Bauerle O, Palomar A, et al. Survival in primary pulmonary hypertension: validation of a prognostic equation. Circulation. 1994; 89: 1733-1744. CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 7 Uretsky BF, Jesup M, Konstam MA, et al. Studiu multicentric al enoximonei orale la pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă moderată până la moderat severă: lipsa de beneficii în comparație cu placebo. Grupul de studiu multicentric Enoximone Multicenter Trial Group. Circulation. 1990; 82: 774-780. CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 8 Packer M, Carver JR, Rodenheffer RJ, et al for the PROMISE Study Research Group. Efectul milrinonei orale asupra mortalității în insuficiența cardiacă cronică severă. N Engl J Med. 1991; 325: 468-475. Google Scholar
• 9 Feldman AM, Bristow MR, Parmley WW, et al. Effects of vesnarinone on morbidity and mortality in patients with heart failure. N Engl J Med. 1993; 329: 149-155. CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 10 Cohn JN, Goldstein SO, Greenberg BH, et al. O creștere dependentă de doză a mortalității cu vesnarinonă în rândul pacienților cu insuficiență cardiacă severă. N Engl J Med. 1998; 339: 1810-1816. CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 11 Clapp LH, Finney P, Turcato S, et al. Efecte diferențiale ale analogilor stabili ai prostaciclinei asupra proliferării mușchiului neted și generării AMP ciclic în artera umană. Am J Respir Cell Mol Biol. 2002; 26: 194-201. CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 12 Badesch D, Tapson V, McGoon, et al. Continuous intravenous epoprostenol for pulmonary hypertension due to the scleroderma spectrum of disease. Ann Intern Med. 2000; 132: 425–434.MedlineGoogle Scholar
• 13 Rosenzweig E, Kerstin D, Barst R. Long-term prostacyclin for pulmonary hypertension with associated congenital heart defects. Circulation. 1999; 99: 1858–1865.CrossrefMedlineGoogle Scholar