Síndrome de Rubinstein-Taybi: clinical features, genetic basis, diagnosis, and management

Tipical features

RSTS caracteriza-se pelo lento desenvolvimento de altura e peso, microcefalia, dismorphic facial features, broad thumbs, and big toes toes . O desenvolvimento pré-natal é normal, com parâmetros de crescimento médio ou quase normal ao nascimento. Os gráficos de crescimento normalmente se aproximam dos limites inferiores de normalidade no primeiro período pós-natal, refletindo principalmente a hipoalimentação exacerbada pelo refluxo gastro-esofágico. Posteriormente, a tendência ao excesso de peso ou obesidade (mais precoce nos homens do que nas mulheres) pode ser observada durante a adolescência. Gráficos de crescimento específicos e recentemente revistos são essenciais para uma avaliação adequada do crescimento dos indivíduos afetados. As características faciais são caracterizadas principalmente pela baixa linha frontal do pêlo, sobrancelhas arqueadas/espinhas espessas, diminuição de fissuras palpebrais, nariz de bico saliente com columela abaixo do alae nasi, orelhas displásicas e baixas, palato arqueado, micrognatia leve, anomalias dentárias (conformação alterada, má oclusão e superpopulação dos dentes) e sorriso atípico (“grimacing”) com os olhos quase completamente fechados (Figura 1). Os pés e as mãos normalmente apresentam um primeiro dedo aumentado e clinodactilia do quinto dedo (Figura 2), enquanto que a polidactilia com polegares bífidos e primeiros dedos dos pés raramente é observada. Outras anomalias esqueléticas incluem polegares raptados, anomalias vertebrais, frouxidão ligamentar, inflamação asséptica grave e prolongada da cabeça do fêmur, anomalias semelhantes com a doença de Perthes (3%) e, ocasionalmente, epífise femoral capital escorregadia. Particularmente, o alto risco de anormalidades vertebrais cervicais (instabilidade do C1-C2, os odontoideum, hipoplasia das covas, fusão das vértebras cervicais) tem sido relatado, com possível estenose na junção craniovertebral, o que pode causar mielopatia cervical. Questões neurorradiológicas complexas, incluindo disgenesia do corpo caloso (17%) , malformação Chiari tipo I com ou sem syringomyelia , malformação de Dandy Walker e hidrocephalus , e cordão amarrado foram relatadas e ainda estão sob investigação. Anormalidades cerebrovasculares, como dissecção espontânea das artérias supraaórticas e infarto cerebral devido à dissecção do aneurisma da artéria cerebral anterior também têm sido relatadas. Entretanto, qualquer órgão pode ser afetado em pacientes com SSTR. Possíveis malformações, problemas médicos e complicações incluem (Tabela 1):

• surdez condutiva e/ou neurossensorial, infecções recorrentes do ouvido médio, infecções respiratórias recorrentes, deficiências imunológicas ;

• anormalidades inespecíficas da eletroencefalografia (EEG) (57-66%) e convulsões (25%) ;

• catarato, coloboma iris/retinal/ótico unilateral ou bilateral (9-11%), glaucoma, obstruções do canal lacrimal (38-47%), erros refractivos (41-56%) e estrabismo (60-71%) . Além disso, Jacobs et al. descreveram pela primeira vez a avascularidade periférica com angiografia fluorescente em 2012 ;

• problemas dentários: cúspides de garra (73%), hipoplasia do esmalte e número anormal de dentes ;

• cardiopatias congênitas: defeito do septo atrial, defeito do septo ventricular, canal arterial patente, coarctação da aorta, estenose pulmonar, válvula aórtica bicúspide, pseudotruncus, estenose aórtica, dextrocardia, anéis vasculares e distúrbios de condução (24-38%) . Associações ocasionais de coração esquerdo hipoplásico com RSTS também têm sido relatadas ;

• malformações renais (52%) e criptorquidismo (78-100%) ;

• desordens endócrinas: hipotiroidismo congênito, hipoplasia tireoidiana, deficiência de GH e hipoplasia pituitária ;

• desordens gastrointestinais: refluxo gastroesofágico, constipação intestinal (40-74%) e doença de megacólon/Hirschsprung ;

• apneia obstrutiva do sono, complicações anestésicas e de intubação ;

• problemas de pele, incluindo pilomatrixomas, unhas encravadas, paroníquia e a tendência para formar quelóides (24%) ;

• cancers, particularmente de origem neural e de desenvolvimento (neuroblastoma, medulloblastoma, oligodendroglioma, meningeoma, feocromocitoma, rabdomiossarcoma, leiomiossarcoma, seminoma, odontoma, coristoma, e pilomatrixomas . Leucemia e linfoma também têm sido relatados ;

• hirsutism

  

  Typical facies of a RSTS patient, including arched eyebrows, slanted palpebral fissures, protruding beaked nose with columella below alae nasi, arched palate, mild micrognathia, labial commissures facing upward, teeth anomalies, and an atypical smile (“grimacing”) with nearly completely closed eyes.

  

  Typical hands of a RSTS patient, including enlarged first finger and clinodactyly of the fifth finger.

O período neonatal dos indivíduos com RSTS é tipicamente caracterizado por hipotonia e psicopatologia retardada…desenvolvimento motor, com graus variáveis de incapacidade intelectual. Por exemplo, o quociente de inteligência (QI) de pacientes RSTS no período neonatal geralmente varia de 25 a 79 (média: 36-51) . Em 2009, Galèra et al. descreveram três características cardeais do RSTS, curto tempo de atenção, estereótipos motores e má coordenação . Tanto pacientes do RSTS com RSTS clássico e deficiência intelectual leve como pacientes do RSTS com RSTS atípico e deficiência intelectual leve têm sido relatados . Portanto, nos casos mais leves, um diagnóstico precoce é particularmente difícil, e os principais estágios de desenvolvimento devem ser rigorosamente seguidos para iniciar rapidamente uma estimulação específica e individualizada. Além disso, embora os pacientes com RSTS geralmente tenham características amigáveis e sociáveis, ainda podem ser observados distúrbios comportamentais, alterações de humor e distúrbios obsessivo-compulsivos, particularmente na idade adulta .

Transição e saúde na idade adulta

Superior a 90% dos indivíduos com RSTS sobrevivem até a idade adulta , e a saúde para estes pacientes é particularmente complexa, demorada e muitas vezes não padronizada em diretrizes específicas. Os problemas médicos da maioria das síndromes genéticas frequentemente mudam com a idade e há um conhecimento limitado sobre o manejo de adultos com síndromes genéticas. Indivíduos adultos com RSTS têm sido documentados, mas apenas alguns estudos de revisão sobre adultos com RSTS estão disponíveis. Nestes estudos de revisão, pacientes adultos com RSTS tinham problemas médicos relevantes e a maioria deles tinha excesso de peso ou obesidade. Vários fenótipos comportamentais, tais como ansiedade, instabilidade do humor e comportamento agressivo podem aparecer durante a adolescência. Os cuidadores relataram diminuição das habilidades ao longo do tempo em 32% dos sujeitos do RSTS e alguns comportamentos piores em 37% dos pacientes do RSTS, o que é consistente com o relato de Hennekam et al. em 1992 . Portanto, os cuidados de acompanhamento são importantes para identificar e tratar os problemas psiquiátricos que surgem com a idade. Finalmente, a prevalência de SSTR pode ser maior do que a estimativa original devido ao diagnóstico tardio, particularmente nos casos mais leves .

Abordagens diagnósticas

Indivíduos com suspeita de SSTR devem ser avaliados por geneticistas pediátricos com conhecimento em dismorfologia. Várias técnicas moleculares são amplamente utilizadas em análises genéticas de RSTS. Entre os ensaios, a análise do cariótipo pode mostrar raras anormalidades citogenéticas visíveis (translocações, inversões ou deleções); embora o resultado seja normalmente normal, esta avaliação deve, em qualquer caso, ser realizada para identificar possíveis rearranjos. O FISH pode identificar microdeleções, com uma taxa de detecção de 5-10% . O teste de análise de deleção/duplicação identifica deleções/duplicações exônicas ou de todo o gene não detectáveis pela análise da seqüência de codificação e do flanco de regiões intrínsecas do DNA genômico. Vários métodos podem ser usados (PCR quantitativa, PCR de longo alcance, amplificação de sonda dependente de ligação multiplex (MLPA), e microarranjo cromossómico). Stef et al. detectaram deleções em 17 (20,5%) de 83 pacientes usando array-CGH e multiplex fluorescente-PCR quantitativo. A análise molecular também pode identificar mutações nos genes CREBBP e EP300. Variantes patogênicas do gene CREBBP foram identificadas em 50-70% dos indivíduos RSTS , enquanto mutações no gene EP300 foram relatadas em cerca de 5-8% dos pacientes RSTS por Roelfsema et al. , Bartholdi et al. , Negri et al. .

Correlações genótipo-fenótipo-fenótipo

Sabe-se um pouco sobre as correlações genótipo-fenótipo-fenótipo de RSTS. Um fenótipo grave tem sido relatado em pacientes do RSTS com grandes deleções, mas outros estudos não apóiam esta associação genótipo-fenótipo. Entretanto, é possível uma associação entre QI inferior e características autistas com grandes deleções em pacientes com RSTS. Portanto, Calì et al. recomendaram o MLPA que pode identificar essas grandes deleções para triagem de pacientes RSTS com QI menor e com características autistas . As mutações fora do domínio do histone acetyltransferase (HAT) foram associadas a um fenótipo leve . Além disso, o mosaicismo somático também pode estar associado a um RSTS leve . Menos de 20 pacientes RSTS com mutações EP300 foram identificados e caracterizados até o momento. As mutações EP300 têm sido associadas com pré-eclâmpsia em mulheres portadoras de uma gravidez afetada por RSTS; envolvimento cutâneo e um fenótipo leve em anormalidades esqueléticas e problemas neuropsiquiátricos são descritos .

Aconselhamento genético

A maioria dos casos de RSTS são esporádicos e apenas alguns casos de RSTS que afetam irmãos foram relatados até o momento . A transmissão vertical é extremamente rara . Embora o risco de recorrência de SSTR seja geralmente baixo, deve ser providenciado aconselhamento genético adequado para o diagnóstico pré-natal de SSTR. O mosacismo somático, por exemplo, foi confirmado no pai clinicamente não afetado de um menino com SSTR e no pai ligeiramente afetado de três mulheres com SSTR . Além disso, o mosaicismo da linha germinativa foi levantada a hipótese em dois casos de RSTS . Com base nesses relatos, o risco de recorrência da SSTR é de aproximadamente 0,5-1%.

Gerenciamento

Embora tenha sido feito um avanço significativo no conhecimento das manifestações clínicas e da história natural da SSTR, as diretrizes para os cuidados de saúde e acompanhamento da SSTR não foram bem atualizadas após a proposta de Wiley et al. em 2003 (Tabela 2) . Novas terapias genéticas e epigenéticas podem ser abordagens promissoras para o tratamento do RSTS , mas há uma necessidade urgente de melhorar e personalizar o protocolo de acompanhamento padrão. Com base em nosso conhecimento e nos aspectos críticos que discutimos a seguir, elaboramos nossa proposta de acompanhamento (Tabela 3).

O gerenciamento deve ser ajustado na idade adolescente, pelas diferenças conhecidas em algumas questões (características oftalmológicas, tendência à obesidade e perturbações do humor em particular).

questões desconhecidas e críticas no RSTS

Progresso substancial tem sido feito em estudos da base genética e questões médicas do RSTS, o que contribui para o diagnóstico clínico inicial e posterior confirmação através de análises moleculares. Dada a complexidade e raridade desta síndrome, ainda há numerosas questões sem resposta sobre a SSTR. Portanto, investigações posteriores devem ser focalizadas. no diagnóstico clínico e no manejo, bem como na correlação genótipo-fenótipo.

Baseado em nossa experiência, padrões de crescimento anormais como vistos nos gráficos de crescimento padrão devem ser destacados nos critérios diagnósticos do RSTS. Além disso, os critérios diagnósticos clínicos e o rastreamento poderiam ser ainda classificados de acordo com os períodos pré-natal, infantil e adolescente. Particularmente, a presença de crescimento normal no útero, associado a outros marcadores, como polegares largos/haluces e outras malformações, é útil no diagnóstico diferencial de SSTR de outras síndromes (ou seja, síndrome de Cornelia de Lange). Os geneticistas pediátricos devem prestar mais atenção às falanges distais alargadas: revisando as fotos dos pacientes enviadas para análises moleculares, encontramos em grande maioria este sinal, não relatado nos prontuários clínicos. O primeiro dedo aumentado é uma característica amplamente conhecida, mas também comum em outras síndromes, como a acrocefalopolissinndactilia, enquanto a conformação das falanges distais parece mais específica para a síndrome RSTS. Além disso, as cúspides de garra que são frequentemente negligenciadas são também altamente específicas para RSTS. É necessário um estudo multicêntrico de prevalência de anormalidades cerebrais e da coluna vertebral, em vista dos vários relatos e do significado diagnóstico e prognóstico dessas características; uma ressonância magnética cerebral/medular de triagem poderia ser útil, além de um trabalho diagnóstico básico. Além disso, com relação às características endocrinológicas, mais informações foram adicionadas recentemente, em particular sobre a forma e função da tireóide, e estamos pessoalmente cientes de outros dois casos com hipotiroidismo leve e tireóide pequena. Além da incapacidade intelectual, algumas mudanças comportamentais são conhecidas para pacientes com RSTS, mas nenhuma evidência significativa suporta os valores diagnósticos dessas características neuropsiquiátricas no diagnóstico de RSTS. Portanto, nenhuma característica neuropsiquiátrica é forte o suficiente para ser incluída nos critérios diagnósticos do RSTS, embora algumas características possam ser mais sugestivas de mutações do EP300. Nesses casos, a identificação é leve ou ausente, predominando o distúrbio comportamental (ou seja, a ansiedade). Outras características sugestivas de mutações do EP300 incluem pré-eclâmpsia e anormalidades menos significativas no primeiro dígito, dando a indicação para a elaboração de critérios diferenciais para o EP300, e para um fluxograma de laboratório mais preciso e individualizado. Tanto quanto sabemos, esta é a única alteração possível na ordem das investigações moleculares, uma vez que outras correlações genótipo-fenótipo-fenótipo são apenas tentativas. Numerosas complicações inespecíficas podem ocorrer durante o acompanhamento do RSTS; portanto, é difícil estabelecer um protocolo de acompanhamento geral e eficiente. Além disso, não foram identificadas correlações genótipo-fenótipo-fenótipo robustas. Em geral, o acompanhamento ortopédico, a monitorização dietética na adolescência e neuropsiquiátrica e as avaliações oftalmológicas em adultos devem ser focalizadas. Um protocolo de acompanhamento menos rigoroso pode ser apropriado apenas para pacientes RSTS com mutações EP300 , com foco em problemas de pele (pilomatrixomas e nevos) que provavelmente são mais frequentes do que em pacientes com mutações CREBBP. Com relação ao aconselhamento genético, a escova salivar e os testes genéticos são importantes para a avaliação do risco de recorrência em pais com mosaicismo germinal e somático.

Uma discussão sobre aspectos críticos dos progressos na compreensão da etiopatogenia do RSTS está fora do escopo desta revisão, mas diferentes modelos de camundongos têm sido feitos com resultados interessantes .