by Vatinee Bunya, MD on December 1, 2020.
Salzmann’s nodular degeneration SND is a slowly progressive condition in which gray-white to bluish nodules measuring 1-3 mm are seen anterior to Bowman’s layer of the cornea, usually bilaterally,,. These elevated nodules can be located near the limbus or in the mid-peripheral cornea.
Etiologia
Não houve uma etiologia causal específica descrita até o momento. Evidências anedóticas sugerem que esta doença pode ocorrer após doenças córneas crónicas; no entanto, muitos casos parecem ser idiopáticos, surgindo em doentes sem história de ceratite. Causas genéticas também têm sido descritas.
Fator de Risco
Disfunção da glândula Meibomiana é a condição coexistente mais comum. O SND tem demonstrado co-ocorrer em pacientes com histórico de doença de superfície ocular, incluindo a flectenulose, queratoconjuntivite vernal, queratoconjuntivite intersticial, tracoma, escarlatina, sarampo e outras doenças virais. O SND também pode ocorrer em pacientes com olhos cronicamente secos, blefarite crônica, tricíase, trauma ocular anterior e pós-operatório (inclusive após a remoção da catarata). O SND também tem sido descrito em associação com a doença de Crohn. Associações adicionais que têm sido postuladas incluem o uso de lentes de contato e vascularização periférica da córnea.
Epidemiologia
72%-88% dos casos ocorrem em mulheres. O SND é mais comum em mulheres caucasianas na 6ª década de vida, mas pode ser visto tanto em homens quanto em mulheres de todas as idades, a partir da adolescência. A doença é vista bilateralmente em 58%-67% dos casos.
Patologia Geral
Sinais típicos em H&E incluem uma camada Bowman ausente ou quebrada e um epitélio dilatado sobre os nódulos, além de fibrilas subepiteliais desorganizadas de colágeno (figura 1),.
A microscopia confocal in vivo revela um epitélio normal na córnea central com fibras nervosas sub-basais raras que apresentam aumento de espessura e falta de ramificação. Ocasionalmente, estas fibras são elementos celulares reflexivos. As fibras nervosas no estroma da córnea também são anormais, pois seus ramos são muito espessos e tortuosos, com segmentos altamente reflexivos e contêm “tratos com aspecto granular”. Estes nervos estromais anormais assemelham-se a nervos regeneradores que podem ser vistos após a queratoplastia penetrante. O estroma profundo e os componentes endoteliais não parecem ser alterados. A zona periférica dos nódulos de Salzmann exibe células epiteliais basais que parecem anormalmente alongadas. Estruturas altamente refletoras (representando queratócitos ativados) estão presentes tanto na zona periférica quanto no estroma subepitelial da porção central dos nódulos.
Microscopia leve (figura 1) revela depósitos densos de fibras colágenas hialinizadas, de disposição irregular anterior a uma camada de Bowman, fragmentada e às vezes ausente. O tecido sobrepondo os nódulos de Salzmann exibe um epitélio atenuado contendo apenas 1-2 camadas de células basais descontínuas e alongadas, além de mais 2-3 camadas hipercromáticas acima dele. O estroma corneal contém queratócitos distribuídos de forma desigual e feixes de colágeno desorganizados. Os queratócitos vistos no estroma nodular não se mostraram mitoticamente ativos; ao contrário, eles se parecem com fibroblastos ativados ou miofibroblastos do estroma anterior durante a reparação corneana.
Análise morfométrica produz um epitélio córneo fino (2-4 dobras) sobrepondo-se aos nódulos de Salzmann.
O Atlas de Patologia da Academia Americana de Oftalmologia contém uma imagem microscópica virtual da Degeneração Nodular de Salzmann.
Patofisiologia
Uma hipótese sugere que a destruição enzimática da camada de Bowman resulta em migração e proliferação de queratócitos do estroma posterior, resultando na deposição secundária de componentes de matriz extracelular em áreas nodulares.
Nódulos de Salzmann consistem em uma área hipercelular de matriz extracelular vista entre um epitélio córneo sobreposto e uma camada de Bowman fragmentada ou ausente. Os elementos celulares dentro destes nódulos mancham com vimentina (semelhante aos fibroblastos). As células epiteliais basais que se sobrepõem aos nódulos coram negativamente para a metaloproteinase-9 da matriz, mas positivamente para a metaloproteinase-2 da matriz (MMP-2). A MMP-2 não é normalmente expressa em epitélio terminalmente diferenciado da córnea central. Esta proteína tem a capacidade de dissolver o colágeno tipo IV, que é o principal componente da membrana epitelial córnea do subsolo. A expressão da MMP-2 pelas células epiteliais basais sobre os nódulos de Salzmann sugere que estas células podem estar contribuindo para a destruição da camada de Bowman, resultando posteriormente na migração e proliferação de queratócitos e deposição de matriz extracelular em áreas nodulares. Tem sido levantada a hipótese de que a superexpressão de MMP-2 nas células epiteliais basais sobre os nódulos de Salzmann ocorre por indução devido a um nódulo elevador; entretanto, não está claro exatamente o que então poderia ter causado o nódulo a aparecer em primeiro lugar.
Análise imunohistoquímica da expressão protéica nas células epiteliais basais sugere que estas células têm uma alta atividade-uma característica também vista nas células epiteliais amplificadoras transitórias do limbo. Este achado implica o envolvimento das células epiteliais na formação dos elementos subepiteliais do colágeno visto nos nódulos de Salzmann. Isto, por sua vez, correlaciona-se com a associação clínica que tem sido descrita ligando a doença superficial ocular crônica (afetando o epitélio córneo) com o desenvolvimento de SND.
Adicionalmente, uma etiologia auto-imune também tem sido sugerida em termos da patogênese do SND.
Independentemente dos mecanismos bioquímicos responsáveis pela patogênese desta doença, o SND pode resultar em astigmatismo clinicamente aparente devido à natureza do seu padrão nodular característico.
Diagnóstico
O diagnóstico do SND é geralmente feito clinicamente. O exame da lâmpada de fenda pode mostrar nódulos cinza-branco a azulado posteriores ao epitélio corneano. Estes nódulos podem ocasionalmente manchar com fluoresceína (figura 2). A topografia da córnea pode revelar astigmatismo irregular significativo que ocorre como resultado dos nódulos de Salzmann (figura 3).
Histopatologia realizada em uma peça cirúrgica pode revelar cicatrizes estromais, um fino epitélio córneo sobrejacente e uma camada de Bowman fragmentada ou ausente (ver figura 1).
História e Exame Físico
Estes pacientes geralmente apresentam perda de visão gradual e indolor – tanto a visão ao perto como a visão à distância. Eles podem ou não ter uma história de doença superficial ocular crônica, como a descrita acima. Os pacientes podem também queixar-se de uma “sensação de corpo estranho” na superfície do olho. O exame com lâmpada de fenda pode revelar nódulos brancos a cinzentos-azulados dentro da córnea (figura 4).
Sintomas
Acuidade visual diminuída, epífora, fotofobia e sensação crônica de corpo estranho são os sintomas mais comumente vistos. O SND também pode ser assintomático em cerca de 15% dos casos.
Diagnóstico diferencial
Cicatrização corneana e astigmatismo, degeneração esferoidal ou abrasão corneana podem apresentar uma deterioração semelhante da acuidade visual.
Gerenciamento
Resolução espontânea não foi relatada até o momento – o tratamento envolve tanto o manejo médico quanto a remoção cirúrgica das lesões nodulares, dependendo do quadro clínico do paciente. O tratamento cirúrgico (quando indicado) geralmente resulta em rápida melhora da acuidade visual.
O tratamento conservador pode envolver o manejo da etiologia potencialmente subjacente (se conhecida).
O manejo médico, que trata com sucesso a maioria dos pacientes, pode incluir lubrificação ocular, colírio esteróide, compressas quentes e higiene adequada das pálpebras.
As indicações cirúrgicas incluem desconforto ocular (ou seja, geralmente uma “sensação de corpo estranho”) ou acuidade visual reduzida devido ao astigmatismo irregular.
Keratectomia superficial resulta com sucesso na melhora da acuidade visual em 90% dos casos. As recidivas são muito comuns (cerca de 22% após um tempo médio de seguimento de 61 meses); contudo, as recidivas significativas o suficiente para impactar a visão só podem ocorrer em 5-20% dos casos. Se a neblina estromal anterior visualmente significativa persistir após a keratectomia superficial, a fototerapêutica pode ser usada como terapia adjuvante.
Em alguns casos, a queratectomia superficial pode facilmente separar tecido nodular elevado da superfície corneana, deixando a camada de Bowman (quando presente) intocada. Estas operações são seguidas por uma fototerapêutica posterior para criar uma córnea homogênea. A recorrência é rara em tais casos. A fototerapêutica pode ser realizada com ou sem mitomicina C tópica; entretanto, este procedimento pode induzir um desvio miópico.
Outros casos, muitas vezes complicados com grande vascularização periférica, envolvem nódulos difíceis de remover e ficam com defeitos mais profundos na camada de Bowman e no estroma superficial após a fototerapêutica superficial. Estes casos podem requerer vários procedimentos de mascaramento/ablação a laser no pós-operatório, a fim de criar uma superfície lisa. A ablação a laser feita corretamente nestes casos geralmente evita a necessidade de queratoplastia lamelar e penetrante. As recidivas ocorrem com maior freqüência nestes casos.
Keratoplastia lamelar anterior raramente é necessária. Geralmente, ela só é realizada quando os nódulos de Salzmann são vistos estendendo-se até ou além do meio do estroma. No entanto, a queratoplastia pode não ser necessariamente uma cura perfeita para esta doença. Um estudo de 1990 realizado por Severin e Kirchoff demonstrou que não só uma resposta imune epitelial tardia pode ser observada dentro de 18 meses após a queratoplastia, mas o procedimento também pode ser seguido por evidências de re-epitelização incompleta e o desenvolvimento de opacidades superficiais nebulosas dentro de 2.5-9 anos.
Complicações
Os nódulos subepiteliais que caracterizam esta doença podem irritar a superfície ocular resultando em erosões corneanas secundárias recorrentes, fotofobia, blefaroespasmo e laceração. Os próprios nódulos também podem criar uma córnea média-periférica relativamente íngreme e uma córnea central mais plana, resultando em alterações visuais hiperópicas. Tem sido demonstrado que o SND causa astigmatismo mais significativo em pacientes cuja doença afeta múltiplos quadrantes corneanos; conseqüentemente, estes pacientes são mais propensos a necessitar de tratamento cirúrgico. A vascularização periférica da córnea também pode ocorrer em 7% a 31% dos pacientes; entretanto, esta complicação pode, na verdade, ser resultado da patologia original causadora do SND, ao invés de ser devida ao próprio SND. Esta é uma complicação potencialmente importante, já que é mais comumente associada a nódulos que são mais difíceis de remover. 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 Roszkowska AM, Aragona P,Spinella R, Pisani A, Puzzolo D, Micali A. Investigação Morfológica e Confocal sobre a Degeneração Nodular da Córnea de Salzmann. 2011;52(8):5910-5919.
Farjo AA, Halperin GI, Syed N, Sutphin JE, Wagoner MD. Salzmann’s Nodular Corneal Degeneration Clinical Characteristics and Surgical Outcomes. Córnea. 2006;25(1):11-5.