Still feeling the Vioxx pain

Em 30 de Setembro de 2004, Vioxx (rofecoxib), um medicamento anti-inflamatório não-esteróide (AINE) que estava no mercado desde 1999, foi subitamente retirado pelo seu fabricante MSD devido a preocupações sobre o seu efeito na saúde cardiovascular.

O legado deste medicamento, outrora um sucesso de bloqueio, foi uma remodelação do sistema regulador dos medicamentos e uma reavaliação, não só dos inibidores da ciclo-oxigenase(COX)-2 (como Vioxx), mas de toda a classe.

“O debate Vioxx enfatizou que havia ansiedades por todos os AINEs e causou um reexame de toda a prescrição da classe”, diz Alan Silman, que era então um reumatologista consultor e agora é diretor médico da Arthritis Research UK. “Por que arriscar até mesmo uma pequena chance de um evento sério, como um evento cardiovascular, para medicamentos que dão alívio aos sintomas e não afetam o resultado da doença?”

p> No auge de sua eminência em 2003, Vioxx representou 10,3% de todas as prescrições de AINEs na Inglaterra, com mais de 2,1 milhões de prescrições dispensadas
. Mais de 2,5 milhões de prescrições de um produto concorrente COX-2, Celebrex (celecoxib), que foi lançado logo após Vioxx, foram distribuídas na Inglaterra em 2004. No entanto, em 2005, o ano após a retirada da Vioxx, as receitas do Celebrex tinham caído para cerca de 800.000. Embora ainda esteja no mercado hoje, em 2013, o número de prescrições do Celebrex havia caído para pouco menos de 340.000.

Em 1999, havia cerca de 18,5 milhões de itens de prescrição dispensados para a classe NSAID, incluindo inibidores de COX-2, mas este número caiu para 15,5 milhões de itens1 em 2013.

Os reguladores ainda estão avaliando a segurança dos AINEs – tão recentemente quanto junho de 2014, a Agência Européia de Medicamentos (EMA) anunciou que estava revendo as altas doses de ibuprofeno (ver cronograma).

riscos desconhecidos

Na década de 1990, havia uma tremenda esperança de que drogas mais seguras pudessem ser desenvolvidas para tratar a osteoartrite e outras condições dolorosas porque os AINEs estavam ligados a efeitos colaterais adversos gastrointestinais (IG). “A comunidade médica e a sociedade sempre sentiram a necessidade de AINEs mais seguros”, diz Silman.

“Os que eram realmente eficazes para a dor articular lutavam porque havia essa associação com efeitos colaterais dos IGs, como úlceras, sangramentos e perfurações”, diz ele.

Então, quando surgiu a promessa de inibidores seletivos de COX-2, uma subclasse de AINEs, sem os efeitos colaterais dos IGs, eles foram bem recebidos pela comunidade músculo-esquelética. “Havia uma sensação de que os inibidores da COX-2 poderiam ser um grande avanço para pacientes com osteoartrite”, diz Silman, falando a partir de observações pessoais.

No entanto, os médicos não estavam cientes dos riscos cardiovasculares associados aos inibidores da COX-2, muito menos aos AINEs.

A história do declínio do Vioxx começa em 2000 com a publicação de um estudo-chave chamado VIGOR (o ensaio de pesquisa de resultados gastrointestinais Vioxx). A fim de mostrar que Vioxx reduziu os eventos GI em comparação com os AINEs não-seletivos, MSD (conhecido como Merck nos EUA e Canadá), conduziu um grande estudo clínico comparando Vioxx com naproxen em pacientes com artrite reumatóide.

VIGOR descobriu que Vioxx teve eficácia similar ao naproxen, com significativamente menos eventos GI. Mas havia um grande problema. Enquanto houve taxas de mortalidade geral semelhantes, os infartos do miocárdio foram quatro vezes maiores no braço Vioxx em comparação ao naproxen (0,4% versus 0,1%)
.

Debate raged quanto a se o naproxen estava proporcionando um efeito cardioprotetor, semelhante ao observado com a aspirina. Entretanto, os reguladores reforçaram as precauções no rótulo do Vioxx para refletir novas informações cardiovasculares e de segurança GI (ver cronograma).

As pacientes precisam saber sobre os riscos. Trata-se de garantir que os pacientes possam tomar decisões informadas e conhecer os riscos

Foram os resultados de outro grande ensaio patrocinado pela MSD, chamado APPROVe, que levou a empresa a retirar o produto.

APPROVe deveria ajudar a ganhar outra indicação para a Vioxx para a prevenção da recorrência de crescimentos pré-cancerosos no cólon. Mas os resultados mostraram um aumento de duas vezes no risco de eventos cardiovasculares adversos em pacientes tomando Vioxx em comparação com placebo: 46 pacientes tomando Vioxx tiveram um evento trombótico grave em comparação com 26 no braço do placebo. A diferença só foi aparente após 18 meses de tratamento
. Como resultado, o estudo foi interrompido precocemente e o MSD retirou a Vioxx.

Harlan Krumholz, professor de cardiologia da Faculdade de Medicina de Yale

“Demorou muito tempo para que os riscos em torno da Vioxx surgissem”, diz Harlan Krumholz, professor de medicina (cardiologia) da Faculdade de Medicina de Yale, que publicou inúmeros artigos sobre a Vioxx e prestou testemunho especializado em dois ensaios norte-americanos em nome de pacientes que tinham tomado o medicamento.

Krumholz conduziu uma análise
de ensaios publicados e inéditos em 2009, que indicou que o sinal de dano cardiovascular para Vioxx comparado com placebo poderia ter sido destacado já em 2001. Os dados utilizados na análise não estavam disponíveis publicamente quando o rofecoxib estava sendo comercializado, mas se tornaram disponíveis mais tarde através de litígios.

Em dezembro de 2005, verificou-se que três eventos adicionais de infarto do miocárdio que haviam ocorrido no braço Vioxx do ensaio VIGOR não haviam sido incluídos no trabalho publicado, colocando em questão a integridade do restante dos dados
.

Silman, que participou do comitê de monitoramento de segurança de dados (DSM) do estudo, diz: “É claro para nós, em retrospectiva, que provavelmente não tínhamos todas as informações necessárias para fazer nosso trabalho corretamente”

Ele acredita que os membros do comitê eram vulneráveis às críticas porque eram pagos pelo MSD para participar do comitê, mas também para serem independentes. Silman não tem assento em um comitê do DSM financiado pela indústria desde.

A queda

Após a retirada de Vioxx, houve inúmeros trabalhos e discussões sobre o aumento do risco de eventos cardiovasculares com todos os AINEs e mudanças de rotulagem foram feitas. Entretanto, Silman argumenta que ainda não foi comprovado em estudos observacionais que os eventos cardiovasculares do Vioxx eram superiores, por exemplo, ao diclofenaco, um AINE não-seletivo popular.

Provou-se ser complexo: nem todos os inibidores de COX-2 têm os mesmos riscos cardiovasculares e nem todos os AINE não-seletivos têm os mesmos riscos cardiovasculares. “Se o estudo VIGOR tivesse comparado o Vioxx ao diclofenaco, é inteiramente plausível que ele não teria mostrado diferença nos eventos cardiovasculares”, aponta Silman.

Não é possível dizer quantas pessoas no Reino Unido podem ter morrido como resultado de tomar Vioxx, mas a Agência Reguladora de Medicamentos e Produtos de Saúde (MHRA) diz que se estima que os inibidores de COX-2 possam estar associados a cerca de três eventos trombóticos adicionais, tais como ataque cardíaco e AVC, por 1.000 pacientes por ano na população em geral.

Em um testemunho ao comitê do senado americano logo após a retirada da Vioxx, David Graham, então diretor associado de ciência e medicina do escritório de segurança de medicamentos da US Food Drug Administration, estimou que entre 88.000 e 139.000 pessoas nos Estados Unidos tinham sofrido um infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral como resultado de tomar a Vioxx, com 30 a 40% destes “provavelmente” morrendo
.

a MSD ainda está lutando contra uma série de ações judiciais em todo o mundo
– A Vioxx fez com que a MSD rendesse cerca de US$11bn durante sua comercialização, mas já custou cerca de US$6bn em litígio
br> um dos maiores acordos sendo com o governo dos EUA em 2011 a US$950m.

p> a MSD não diria ao The Pharmaceutical Journal quanto pagou até o momento. A empresa acredita ter agido de forma responsável com a Vioxx “desde o estudo cuidadoso em ensaios clínicos envolvendo cerca de 10.000 pacientes antes da sua aprovação pelas autoridades reguladoras de todo o mundo, passando pela monitorização cuidadosa da segurança enquanto a Vioxx esteve no mercado, até à decisão de retirar voluntariamente o medicamento em Setembro de 2004”, de acordo com um porta-voz.

Chris Deighton, um reumatologista consultor do Royal Derby Hospital, que é ex-presidente da Sociedade Britânica de Reumatologia, diz que a experiência da Vioxx tornou a sociedade mais consciente de que pode não estar vendo todos os dados necessários quando se trata de ensaios clínicos aleatórios patrocinados pela empresa.

Deighton acha que os dados dos ensaios clínicos são agora examinados mais de perto pelos reguladores de medicamentos. O MHRA do Reino Unido, que atuou como o estado membro de referência para aprovação do Vioxx na Europa, conduziu uma investigação sobre a suposta retenção de dados pela empresa, que completou em novembro de 2006, mas não havia “provas suficientes para instaurar um processo”.

Revamp pharmacovigilance

O MHRA diz que a retirada de Vioxx foi uma questão “significativa” de segurança do medicamento que ajudou a informar a evolução da farmacovigilância regulatória na UE. A farmacovigilância mudou de um sistema baseado em grande parte na detecção de riscos utilizando relatórios de casos individuais de profissionais de saúde para uma gestão proactiva do risco de benefícios ao longo da existência de um medicamento.

A nova legislação de farmacovigilância da UE entrou em vigor em meados de 2012, após uma revisão dos sistemas de segurança dos medicamentos em 2005. Os seus objectivos são a melhor recolha de dados, uma melhor análise e oportunidade dos procedimentos e uma maior transparência. Também criou o Comité de Avaliação dos Riscos em Farmacovigilância (PRAC), que avalia a gestão dos riscos dos medicamentos para a Europa.

” foi a maior alteração ao quadro legal dos medicamentos para uso humano desde a criação da EMA, em meados da década de 1990″, afirma Noel Wathion, o seu principal conselheiro em matéria de política. Nos últimos dez anos, o sistema de monitorização da segurança dos medicamentos tem sido fundamentalmente remodelado, diz ele, permitindo uma gestão mais proactiva das potenciais preocupações com a segurança e reforçando a vigilância pós-comercialização dos medicamentos.

A EMA também tem tentado aumentar a transparência em torno dos dados dos ensaios clínicos – não como consequência directa do evento Vioxx, mas para estabelecer “confiança no sistema”.

Em dúvida

Dez anos depois, os cientistas ainda estão debatendo se a MSD deveria ter retirado o Vioxx, com alguns argumentando que foi um erro.

As retiradas ocorrem de forma gradual, diz Richard Bergström, o diretor geral da Federação Européia das Indústrias e Associações Farmacêuticas (EFPIA). Comece com algumas restrições no uso do produto, mova-o para a segunda linha, depois para a terceira linha e depois retire-o completamente.

“Ainda é muito cedo para dizer se foi a decisão certa, pois ainda não sabemos porque certos pacientes têm efeitos colaterais de um medicamento enquanto outros não têm”, admite Bergström.

“Eu teria defendido que a Merck não a retirasse, mas em vez disso liberasse todos os dados sobre o medicamento”, diz Krumholz.

Ele aponta que alguns pacientes estão dispostos a tomar um medicamento mesmo que tenham um fator de risco cardiovascular. “Os pacientes precisam saber sobre os riscos. Trata-se de garantir que os pacientes possam tomar decisões informadas e conhecer os riscos”. Neste caso, há boas evidências de que existe um risco 30% maior de evento cardiovascular com um medicamento como Vioxx”, argumenta Krumholz.

A piada no momento de sua retirada foi que todo reumatologista estava estocando Vioxx por causa de sua eficácia

Silman também não acha que Vioxx deveria ter sido retirado, já que provou ser um medicamento anti-inflamatório muito eficaz. “A piada na altura da sua retirada foi que todos os reumatologistas estavam a armazenar Vioxx por causa da sua eficácia”. A história do Vioxx não é tão simples e não se tratava de “Vioxx ser o mau da fita”, diz ele.

Se o MSD não tivesse retirado o medicamento, talvez os reguladores tivessem considerado que ele não seria usado em pacientes com doenças cardíacas pré-existentes e nos idosos, pondera Silman. “Não era necessariamente um dado adquirido que o Vioxx deveria ter sido retirado completamente”. Por exemplo, o diclofenaco não foi retirado e ainda está no mercado, mas com conselhos para ser usado com cautela”, diz ele.

p>Richard Bergström, diretor geral da Federação Européia das Indústrias e Associações Farmacêuticas

Para Bergström, Vioxx representou a “primeira perda real de um medicamento moderno blockbuster” que surgiu nos anos 80 e 90, antes da indústria perder posteriormente outros produtos como Avandia (rosiglitazona) e Reductil (sibutramina). “Começou uma reflexão totalmente nova sobre se nós glosamos sobre a ciência ou não, e contribuiu para a obsessão que a indústria tem agora em capturar dados em tempo real sobre medicamentos”, diz ele.

Para a indústria, a mineração de dados sobre o uso real de um produto, em vez de confiar em dados de ensaios clínicos, complementará os relatórios de reacções adversas espontâneas de medicamentos (RAM) para fornecer dados reais sobre a eficácia e segurança para os pagadores e organismos de reembolso.

Vioxx mudou a forma como os departamentos de farmacovigilância operavam dentro das empresas e contribuiu para uma maior ênfase agora no papel dos planos de gestão de risco – estudos que as empresas devem fazer depois que um produto ganha uma licença, em vez de depender de relatórios de ADR.

“Vioxx, juntamente com o caso do Mediador (benfluorex) em França, ambos contribuíram para o novo sistema de farmacovigilância reforçado que temos na UE, que entrou em vigor em 2012”, diz Bergström.

Sinais de segurança

Normalmente, a sociedade depende do monitoramento de ADR para captar sinais de segurança dos medicamentos, mas com a Vioxx, foi o ensaio APPROVe que levou à retirada do produto.

Krumholz acredita que a vigilância por ADR é “totalmente inadequada”, acrescentando que os eventos cardiovasculares da Vioxx não teriam sido captados pelos relatórios de ADR. “Quando você tem um problema comum como um ataque cardíaco, é improvável que os médicos o denunciem e saibam que foi causado por uma droga. Precisamos de uma análise sofisticada dos dados da prática clínica.” Ele defende iniciativas de “grandes dados”, que aproveitam dados da prática real, para ajudar nas atividades de farmacovigilância.

Silman concorda: “se se deparar com um ataque cardíaco ou cancro, que é tão comum, atribuiria a causa a uma droga que tem sido tomada há alguns anos. É difícil atribuir eventos mórbidos comuns como eventos ADR.” Isso só pode ser feito com estudos observacionais em larga escala, diz ele, acrescentando que a sociedade precisa aproveitar grandes conjuntos de dados, como o “care.data” e o Datalink da Pesquisa Clínica, para identificar riscos.

Anular repetições

A possibilidade de outro Vioxx é real porque nem todas as reações adversas são conhecidas no momento em que um medicamento é licenciado. Existem inúmeros medicamentos por aí e ainda não conhecemos todos os seus riscos. A resposta está nos planos de gestão de riscos, na melhoria da transparência e na utilização de grandes dados para ajudar os cientistas a compreender os riscos dos medicamentos no mundo real.

Krumholz pensa que não é uma história sobre uma “má companhia, mas sobre a natureza humana”. Em todos os e-mails internos do MSD que ele leu durante o julgamento, não havia funcionários do MSD que ele percebeu como sendo para prejudicar as pessoas. “As pessoas acreditavam na droga. Sempre haverá pessoas nas empresas que ficam superexcitadas sobre um produto e alcançam seus benefícios, mas isso precisa ser refreado por uma análise independente”

Elizabeth Sukkar é editora de notícias do The Pharmaceutical Journal.

Timeline

Source: Tarique012 / Wikimedia Commons

1999: Vioxx lançado para osteoartrose, dores em adultos, dores menstruais.

Novembro de 2000: VIGOR publicado, mostrando maior número de ataques cardíacos em pacientes tomando Vioxx do que naproxen.

Abril de 2002: Alterações de rotulagem de Vioxx feitas nos EUA devido a dados VIGOR.

Novembro de 2003: A Agência Europeia de Medicamentos (EMA) conclui a revisão da COX-2, dizendo que os benefícios superam os riscos; aconselha-se cautela para os pacientes que têm antecedentes de problemas gastrointestinais ou cardíacos e estão a tomar aspirina.

27 de Setembro de 2004: MSD contacta a US Food and Drug Administration (FDA) para discutir a decisão do conselho de monitorização da segurança dos dados de interromper o seu estudo APPROVe sobre Vioxx, uma vez que este mostrou um aumento no risco cardiovascular e AVC. Esta foi a primeira demonstração de uma diferença em relação a um placebo e apoiou o sinal do ensaio VIGOR.

30 de Setembro de 2004: MSD retira voluntariamente Vioxx em todo o mundo.

Outubro de 2004: EMA começa a revisão de todos os COX-2s.

Junho de 2005: A revisão da EMA mostra risco aumentado de ADRs cardiovasculares para os COX-2s. A EMA suspende a autorização de comercialização do valdecoxib (Bextra) e acrescenta novas contra-indicações e avisos para outros COX-2s disponíveis na UE.

Outubro de 2005: A EMA conclui a revisão dos NSAID não selectivos e não encontra novas preocupações de segurança.

Outubro de 2006: Com base em novos dados, a EMA diz que existe a possibilidade de um pequeno aumento do risco de eventos trombóticos para alguns AINE não-selectivos, particularmente quando utilizados em doses elevadas e por longos períodos.

Outubro de 2011: Devido a novos estudos, a EMA inicia uma nova revisão da segurança cardiovascular para os AINEs não-seletivos.

Fonte: .com

Outubro de 2012: EMA conclui revisão, dizendo que novos dados confirmam os achados cardiovasculares para os AINE não-seletivos encontrados em 2005 e 2006. Recomenda que o comitê de avaliação de risco da farmacovigilância (PRAC) avalie o diclofenaco.

Junho de 2013: O PRAC da UE conclui a revisão do diclofenaco: diz que os benefícios ainda compensam os riscos, mas está associado a um risco cardiovascular semelhante ao do COX-2. Informação atualizada do produto.

Junho de 2014: EMA inicia revisão de ibuprofeno em altas doses (2.400 mg por dia), seguindo preocupações de que poderia ter um risco cardiovascular semelhante ao da COX-2. It will also review data on the interaction of ibuprofen with low-dose aspirin.