Variações genéticas nas enzimas metabolizadoras de drogas afetam drasticamente a farmacocinética de drogas e podem resultar em diferenças clinicamente relevantes na eficácia ou toxicidade das drogas. Enzimas citocromo P450 (CYP) como o CYP2D6 estão envolvidas no metabolismo de antidepressivos, incluindo inibidores seletivos de recaptação de serotonina (IRSS), que freqüentemente são uma opção de primeira linha para pacientes com distúrbio depressivo maior (MDD).1,2 O CYP2D6 é um gene altamente polimórfico com 75 variantes alélicas (CYP2D6*1 a *75) e >30 subvariantes adicionais.3 Essas variantes estão associadas a fenótipos onde a atividade do CYP2D6 é aumentada, reduzida ou perdida, o que pode aumentar o risco de reações adversas aos medicamentos, diminuir a eficácia e possivelmente influenciar o risco de suicídio de um paciente.
Neste artigo, revisamos a farmacogenética do CYP2D6 e discutimos uma possível relação entre o genótipo do CYP2D6 e eventos suicidas durante o tratamento antidepressivo para MDD.
CYP2D6: Muitas variantes
CYP450 enzimas são um grupo de 57 proteínas, cada uma codificada por um gene diferente. Cinco subfamílias da família CYP450 metabolizam a maioria das drogas: CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19, CYP2E1, e CYP2D6.4
Investigadores descobriram CYP2D6 em estudos de não-psicotrópicos (Box).5-9 O CYP2D6 é amplamente expresso em muitos tecidos, com expressão dominante no fígado. Embora o CYP2D6 represente 2% do conteúdo total da enzima hepática CYP450, ele medeia o metabolismo em 25% a 30% das drogas de uso clínico comum e tem uma grande influência na biotransformação dos ISRS (Tabela).10
Box
No final da década de 1970, 2 grupos de pesquisadores notaram reações adversas graves inesperadas em estudos de debrisoquina,5 um fármaco anti-hipertensivo simpatolítico, e esparteína,6 um fármaco antiarrítmico e oxitócico alcalóide. Observaram que 5% a 10% dos pacientes não foram capazes de metabolizar eficientemente a detrisoquina e a esparteína e passaram a definir um polimorfismo genético responsável por essas diferenças metabólicas. Observaram também que o metabolismo dos antidepressivos, antipsicóticos e beta bloqueadores também era defeituoso nesses pacientes.
Outras investigações estabeleceram que a enzima responsável pelo metabolismo dos detritos foi uma enzima citocromo P450 (CYP), agora denominada CYP2D6.7 Além das evidências bioquímicas, a colocalização da deficiência de oxidação da esparteína e do locus CYP2D6 no cromossomo 22q13.1 confirmou o CYP2D6 como o gene alvo do polimorfismo de escarlatequina/esparteína.8,9
Table
CYP450 enzymes involved in biotransformation of SSRIs
| SSRI | Enzymes involved in biotransformation |
|---|---|
| Citalopram | CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 |
| Escitalopram | CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 |
| Fluoxetine | CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 |
| Fluvoxamine | CYP1A2, CYP2D6 |
| Paroxetine | CYP2D6, CYP3A4 |
| Sertraline | CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 |
| CYP: cytochrome P450; SSRI: selective serotonin reuptake inhibitors Source: Referência 10 |
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Aproximadamente 100 alelos polimórficos CYP2D6 (variantes) foram identificados.3 Esses alelos estão ativos, resultando em atividade enzimática normal do CYP2D6, ou inativos, levando à diminuição da atividade enzimática. A genotipagem dos alelos mais comuns do CYP2D6 em populações etnicamente definidas pode prever metabolizadores pobres (PMs), metabolizadores intermediários (IMs), metabolizadores extensivos (EMs) e metabolizadores ultra-rápidos (UMs) com alta precisão.11 Os PMs são heterozigotos compostos para inativar alelos ou homozigotos para uma variante inativadora. Os IMs carregam um alelo funcional e um não funcional, mas podem demonstrar uma gama de níveis de atividade enzimática. Os EMs têm 2 cópias de genes funcionais e os UMs têm >2 genes funcionais da duplicação de genes, resultando em metabolismo ultra-rápido.
Suicídio e estado CYP2D6
O uso generalizado de antidepressivos parece ter levado a um declínio significativo nas taxas de suicídio em muitos países.12 Com base em uma investigação da mortalidade suicida em 27 países de 1980 a 2000, Ludwig e Marcotte12 descobriram que o crescimento mais rápido nas vendas per capita de SSRI estava associado a maiores declínios nas taxas de suicídio. Esta descoberta não foi confundida por outros factores de risco de suicídio como o desemprego, sexo, idade ou taxa de divórcio.12 Países como a Alemanha, Áustria, Estónia, Suíça, Suécia, Dinamarca, Hungria e Eslovénia – que tiveram a maior taxa de suicídio do mundo há 20 anos (20 a 46 por 100.000 por ano) – tiveram declínios impressionantes nas taxas de suicídio (24% a 57% nas últimas 2 décadas) com um aumento acentuado (6 a 8 vezes) nas prescrições de SSRI durante o mesmo período.13-15 Por outro lado, alguns países, como Portugal e Espanha, experimentaram aumentos dramáticos (58% e 86%, respectivamente) na taxa de suicídio com um aumento semelhante na prescrição de SSRI durante o mesmo período de 20 anos.16
Uma revisão da distribuição do genótipo CYP2D6 entre países indica um gradiente sul/norte de duplicações do gene CYP2D6, o que indica o estatuto de UM.16 A proporção de UMs aumenta quase 2 vezes nos países do sul da Europa (8,4% e 7% a 10% para Portugal e Espanha, respectivamente) em comparação com os países do norte da Europa (1% a 2% e 3,6% para a Suécia e Alemanha, respectivamente); esta tendência sul/norte estende-se a África.17 A prevalência de UMs CYP2D6 é menor nos países do norte, onde o aumento do uso de antidepressivos parece ter reduzido as taxas de suicídio, e maior nos países do sul, onde as taxas de suicídio aumentaram apesar do maior uso de antidepressivos.