Patient 3.Um homem de 35 anos, anteriormente saudável, da Índia, foi admitido no departamento de emergência em janeiro de 2009, com 72 horas de febre (38,9°C) e dor no peito. Na admissão, apresentava dispnéia com hipoxemia e taquipnéia (PO2 de 5,9 kPa e freqüência cardíaca de 117 bpm). Os testes laboratoriais iniciais mostraram leucopenia (2,2 × 109/litro com 1,9 × 109/litro de PMN), um nível de proteína C reativa de 193 mg/litro, e testes urinários negativos para antígeno pneumocócico. O tratamento foi iniciado com amoxicilina-clavulanato (1 g a cada 8 h) e ofloxacina (200 mg a cada 12 h). O paciente desenvolveu rapidamente síndrome de desconforto respiratório agudo que requer ventilação não invasiva, bem como acidose láctica (2,4 mmol/litro). A radiografia de tórax mostrou pneumonia bilateral sem derrame pleural. A tomografia computadorizada confirmou pneumonia bilateral associada a lesões necrosantes disseminadas (Fig. 3). A broncoscopia mostrou fluido alveolar hemorrágico. A meticilina – e a S. aureus sensível à clindamicina – foi recuperada do fluido de lavagem broncoalveolar em cultura pura (108 UFC/ml); a MIC para vancomicina foi de 1,5 mg/litro. No dia 2, foi demonstrado que o isolado carregava os genes da PVL. Esta estirpe de MSSA era ST217 e pertencia ao complexo clonal 22 (CC22). O tratamento antibiótico foi alterado para linezolida (600 mg a cada 12 h), clindamicina (600 mg a cada 8 h), e ofloxacina (200 mg a cada 12 h), mais IVIg (Tegeline a 1 g/kg/dia em três dias consecutivos). O estado do paciente melhorou, e o suporte respiratório foi retirado. Os valores laboratoriais melhoraram ao mesmo tempo, com um aumento da contagem de leucócitos para 10,2 × 109/litro no terceiro dia e uma diminuição do nível de proteína C reativa. Teve alta da unidade de terapia intensiva no 8º dia. O tratamento com linezolida e clindamicina foi continuado por 15 dias e o paciente recebeu alta do hospital no dia 23. Os testes sorológicos e PCR foram negativos para o vírus da gripe. A PVL em amostras de expectoração em série foi quantificada com um método de imunoensaio enzimático (1); a concentração atingiu o pico de 3,6 mg/litro no dia 2 e caiu rapidamente quando o tratamento com antitoxinas foi iniciado (0,06 mg/litro no dia 5) (Fig. 2). As consultas de acompanhamento mostraram um homem saudável e sem sinais clínicos de recidiva pulmonar. Dois meses depois, uma tomografia computadorizada confirmou uma regressão quase completa das lesões pulmonares.
Uma tomografia computadorizada confirmou pneumonia bilateral associada a lesões necrosantes disseminadas (setas) no paciente 3.
Leucocidina panton-valentina (PVL)-estirpes positivas de Staphylococcus aureus foram ligadas a pneumonia necrosante complicando a gripe ou outra doença respiratória causada por vírus (2, 8, 9, 14, 15, 17). A pneumonia necrosante afeta principalmente crianças e adultos jovens (idade média de 14 anos) e é fatal em metade a três quartos dos casos (8, 9). A morte geralmente ocorre rapidamente, após um tempo médio de apenas 4 dias.
O risco de infecção superadicionada pelas cepas de S. aureus produtoras de PVL pode ser aumentado pela gripe. De fato, a incidência da infecção documentada por S. aureus aumentou 5 vezes nos Estados Unidos durante as estações de influenza 2004-2007, em comparação com a incidência em períodos interepidêmicos (5). Kallen et al. identificaram 51 casos de pneumonia por S. aureus adquirida na comunidade em 19 estados americanos durante a temporada de influenza 2006-2007, dos quais 79% envolviam cepas resistentes à meticilina e 51% eram fatais (11). No estudo de Hageman et al. (10), genes PVL foram detectados em 85% das cepas de S. aureus adquiridas na comunidade causando pneumonia durante a temporada de influenza 2003-2004.
O início da leucopenia e hemoptise em pacientes com síndrome de pneumonia rapidamente extensa é sugestivo de pneumonia necrosante e está independentemente associado a um mau resultado na análise multivariada (9). Em uma série anterior de 50 casos de pneumonia estafilocócica necrosante, a taxa de sobrevida foi inferior a 10% entre os pacientes com contagem de leucócitos abaixo de 3 × 109/litro (9).
Pneumonia necrosante sendo rara e rapidamente letal, novas abordagens terapêuticas são difíceis de avaliar, em parte por razões éticas, colocando assim o ônus em estudos experimentais. A PVL é superexpressa na presença de β-lactams, mas sua expressão pode ser bloqueada pela combinação de um agente supressor de toxinas, como clindamicina, linezolida ou rifampicina, com antibióticos bactericidas atuando na parede celular (3, 4, 16). Além disso, a imunoglobulina intravenosa (IVIg) bloqueia o efeito lítico da PVL sobre as células polimorfonucleares (PMN) in vitro (6).
Descrevemos três casos de pneumonia necrosante grave e rapidamente progressiva devido a estirpes PVL-positivas de S. aureus, uma das quais era resistente à meticilina. Os três pacientes tinham contagem mínima de leucócitos abaixo de 3 × 109/litros, e dois tinham hemoptise. A PVL foi medida em amostras de expectoração de um paciente e foi encontrada no pico no segundo dia do hospital. A clindamicina foi adicionada ao regime antibiótico em andamento 15 h após a admissão hospitalar em um caso, enquanto clindamicina, linezolida e IVIg foram administrados 14 h após a admissão no segundo caso e dentro de 24 h no terceiro caso. Todos os três pacientes sobreviveram.
Os três casos aqui descritos sugerem que a rápida administração de terapia antitoxínica com clindamicina/linezolida e/ou IVIg pode melhorar o resultado da pneumonia estafilocócica associada à PVL (13), mesmo quando fatores agravantes estão presentes. Embora baseado em três observações com a quantificação da PVL em amostras respiratórias para apenas um caso, também sugere que a pneumonia necrosante pode evoluir através de fases sucessivas (Fig. 2). A fase inicial, na qual a contagem de leucócitos provavelmente será normal, é caracterizada por uma síndrome tipo influenza que pode ser seguida pelo aparecimento de distúrbios clínicos ou radiológicos pulmonares. A seguinte fase aguda “tóxica” corresponde ao início da infiltração pulmonar, hemoptise e leucopenia que, por analogia com as observações in vitro e animal, pode ser uma consequência da inflamação exacerbada induzida pelo influxo maciço de PMN e a subsequente lise destas células por PVL (7, 12). A produção de PVL atingiu um pico durante esta fase em nosso paciente 3, atingindo uma concentração de 3,6 mg/litro em amostras de expectoração. Concentrações de PVL de fluido de abscesso acima de 1 mg/litro foram ligadas a um tamanho de abscesso maior (1). Em um sistema in vitro, mesmo concentrações muito baixas de PVL são capazes de induzir leucopenia (7), e o efeito da administração direta de PVL no modelo de pneumonia de camundongo lembra o aspecto necrótico do tecido pulmonar na autópsia (8, 12). Nos nossos três pacientes, esta fase tóxica pode ter sido abolida pela rápida administração de clindamicina, linezolida e/ou IVIg. A fase final é uma fase supurativa mais clássica, com formação de abscesso, contagem de leucócitos de 20 × 109 a 30 × 109/litro (como nos nossos três pacientes), e sem PVL detectável. Dumitrescu et al. (3) mostraram que β-lactam agentes upregulate PVL release e que a combinação de β-lactams com clindamicina, rifampicina, ou linezolida suprimida PVL induction.
É de notar que todos os três pacientes mostraram uma melhora clínica acentuada apesar da persistência de S. aureus nos pulmões. Isto sugere que o principal objectivo do tratamento nas fases iniciais de risco de vida da doença deve ser o de contrariar os efeitos da toxina, inibindo a sua produção ou bloqueando os seus efeitos biológicos, e não o de obter uma depuração bacteriana. Um aumento renovado na contagem de leucócitos sinalizaria que este objectivo foi alcançado. Contudo, a depuração bacteriana é claramente necessária para a recuperação total, pelo que o tratamento bactericida deve ser dado tanto concomitantemente com o tratamento antitoxínico como após a fase de crise.
Em conclusão, no caso de pneumonia grave adquirida na comunidade, o tratamento empírico activo contra as principais espécies bacterianas culpadas (Streptococcus pneumoniae) deve ser iniciado imediatamente. Se se observar uma queda rápida na contagem de leucócitos neste cenário, deve suspeitar-se de S. aureus produtor de PVL e deve ser rapidamente adicionado um antibiótico que bloqueie a expressão de toxinas a qualquer antibiótico em curso (escolhido de acordo com a situação epidemiológica local); o uso de IVIg deve ser considerado nos casos mais graves. A clindamicina é ativa contra a maioria dos isolados comunitários de MRSA dos grupos clonais USA300 (nos Estados Unidos) e ST80 (na Europa). Estudos clínicos adicionais poderiam permitir a confirmação dessas recomendações.