Inibidor de Protease NS3-4A de Segunda Geração e Inibidor de Polimerase de Primeira Geração para a Hepatite C Crônica: Simeprevir e Sofosbuvir – O Novo Padrão de Tratamento, 2014
Simeprevir, um inibidor de protease de segunda geração para o genótipo 1 do HCV, foi aprovado em Novembro de 2013, e o sofosbuvir inibidor de nucleósido polimerase pangenotípico foi aprovado pouco depois, em Dezembro de 2013.
Simeprevir (SMV) com atividade antiviral contra o genótipo 1 do HCV (1b > 1a) melhorou as propriedades farmacocinéticas em comparação com as dos inibidores de protease de primeira geração e, portanto, pode ser tomado uma vez por dia. Tal como os inibidores de protease de primeira geração, o SMV deve ser tomado com PEG IFN/RBV e deve ser tomado com alimentos. Aproximadamente um terço dos pacientes com genótipo HCV 1a abriga um polimorfismo NS3, Q80K, que os torna refratários à atividade antiviral da SMV; se a terapia com SMV estiver sendo considerada, o teste Q80K é aconselhável e, se positivo, deve desencorajar o uso da SMV.
Em dois ensaios clínicos fase III entre indivíduos com hepatite crónica C (QUEST-1 e QUEST 2), a SMV 150 mg diários mais PEG IFN/RBV durante 12 semanas, seguida de mais 12 semanas de PEG IFN/RBV, produziu uma SVR em 80% (em comparação com 50% dos indivíduos de controlo tratados com PEG IFN/RBV). Em indivíduos com genótipo 1a e uma variante Q80K, a terapia com triplo-droga SMV não foi mais eficaz que o PEG IFN/RBV, e a eficácia da terapia com triplo-droga baseada no SMV foi reduzida para 58% em indivíduos com cirrose. Os ensaios da Fase III incluíram terapia guiada por resposta (se o RNA do VHC < 25 IU/mL na semana 4 e indetectável na semana 12, o curso do tratamento poderia terminar na semana 24; se estes marcos não fossem cumpridos, o tratamento seria estendido para 48 semanas); contudo, nos 8% dos indivíduos que não cumpriram os marcos da terapia guiada por resposta para uma terapia abreviada, apenas 25% experimentaram uma RVS. Portanto, a terapia guiada por resposta não é recomendada para a VSG. A eficácia da terapia tripla baseada no SMV é semelhante em recidivas anteriores à terapia baseada no IFN, alcançando (no ensaio PROMISE fase III) uma RVS em 79% (comparado com 37% em um grupo controle tratado com PEG IFN/RBV). Os ensaios da fase III não incluíram não-respondedores com experiência no tratamento, mas, com base nos ensaios da fase II, foi aprovada a terapêutica tripla baseada no SMV para os respondedores parciais e os respondedores nulos, para todos os quais é recomendada uma terapia completa de 48 semanas (12 semanas de SMV com IFN/RBV de PEG, seguidas de 36 semanas de IFN/RBV de PEG); nestes ensaios da fase II, foi alcançada uma SVR em 85% das recidivas anteriores, 70% dos respondedores parciais anteriores, e 45% dos respondedores nulos anteriores. Estas abordagens de tratamento aplicam-se a pacientes com qualquer estágio de fibrose, incluindo aqueles com cirrose. Se um marco de supressão do RNA do VHC menor ou igual a 25 IU/mL não for atingido até a semana 4, o tratamento adicional é inútil, e a terapia deve ser interrompida; se o RNA do VHC não for suprimido a menos ou igual a 25 IU/mL na semana 12 ou 24 (altura em que a SMV foi completada), o PEG IFN/RBV deve ser interrompido para futilidade. Em pacientes negros, a terapia com SMV é aproximadamente 10% menos eficaz para alcançar uma RVS do que em pacientes brancos. A SMV é metabolizada no fígado pelo citocromo P450 3A (CYP 3A); portanto, a administração concomitante da SMV juntamente com indutores ou inibidores de CYP 3A pode amplificar ou reduzir a exposição à SMV; portanto, a informação de prescrição e/ou o site www.hep-druginteractions.org deve ser consultado antes de prescrever a SMV. Além dos efeitos colaterais do PEG IFN/RBV, a terapia baseada na SMV tem sido associada à fotossensibilidade, erupção cutânea e hiperbilirrubinemia leve (Janssen Therapeutics, Titusville, New Jersey, novembro de 2013).463a-463e
Sofosbuvir (SOF) foi o primeiro agente antiviral direto não-protease inibidor a ser aprovado. O SOF é um inibidor da polimerase nucleosida da uridina com um dos melhores perfis entre os novos agentes antivirais orais da hepatite C que estão sendo desenvolvidos. É muito potente, tem uma alta barreira à resistência e actividade pangenotípica, é muito bem tolerado com poucos eventos adversos, requer apenas uma administração oral diária e parece estar relativamente livre de grandes interacções medicamentosas.463f,463g Em ensaios clínicos, o SOF foi estudado em todos os genótipos (1 a 6); em indivíduos inexperientes e em indivíduos que antes não correspondiam ao PEG IFN; em indivíduos que antes não correspondiam ao TVR e BOC, com PEG IFN/RBV ou em regimes livres de IFN; em combinação com RBV ou com inibidores NS5A; e para períodos de tratamento tão curtos como 8 a 12 semanas a até 24 semanas.464-466
Em uma fase III, ensaio sem IFN de SOF mais RBV-em pacientes com genótipos 2 e 3 que eram intolerantes ao IFN, inelegíveis ou não quiseram (55% IL28B não-CC; 16% cirróticos)-78% obtiveram SVR (93% genótipo 2, 61% genótipo 3) contra 0% em receptores de placebo.466 Da mesma forma, entre os anteriores não-respondedores de PEG IFN/RBV com genótipos 2 e 3 tratados com SOF/RBV de marca aberta (IFN livre) durante 12 ou 16 semanas, 50% (86% genótipo 2, 30% genótipo 3) e 73% (94% genótipo 2, 62% genótipo 3), respectivamente, tiveram SVRs.466 Na fase III, entre os pacientes com genótipos 1 e 4 a 6, o SOF aberto mais PEG IFN/RBV durante 12 semanas produziu RVS de 90% (comparado com 60% em sujeitos de controlo histórico); 89% no genótipo 1; e 97% nos genótipos 4 a 6 (ensaio NEUTRINO).465 Em indivíduos com os genótipos 2 e 3, a RVS ocorreu em 67% dos pacientes tratados com SOF e VBV durante 12 semanas ou PEG IFN/RBV durante 24 semanas; novamente, a RVS foi mais frequente nos receptores de SOF/RBV com genótipo 2 (97%) do que naqueles com genótipo 3 (56%) (ensaio FISSION).465 Ensaios exploratórios de combinações sem IFN de inibidores de SOF mais NS5A produziram quase 100% de RVS, tanto em indivíduos inexperientes quanto em respondedores anteriores com genótipos 1, 2 e 3 após durações de tratamento tão breves quanto 12 semanas (ledipasvir) e 24 semanas (daclatasvir). Uma combinação de pílula de dose fixa contendo 400 mg de SOF mais 90 mg de ledipasvir para ser usada com ou sem RBV por 8 semanas (treatment-naïve, noncirrhotic) a 12 semanas (treatment-experienced, cirrhotic) (ensaios LONESTAR, ION-1, ION-2, ION-3) está prevista para ser aprovada até o final de 2014.466a-466d
SOF foi aprovado para terapia combinada da hepatite C crônica com genótipos 1, 2, 3, e 4 infecções, incluindo as com CHC que aguardam transplante hepático e as com coinfecção do VHC/HIV-1, nas quais a eficácia é comparável à dos pacientes com monoinfecção do VHC. A dosagem de SOF é de 400 mg por via oral todos os dias, e os regimes combinados estão listados na Tabela 119-9. Detalhes adicionais são fornecidos em Prescribing Information, Gilead, Foster City, CA, dezembro de 2013 (www.gilead.com/~/media/Files/pdfs/medicines/liver-disease/sovaldi/sovaldi_pi.pdf). Como o desenvolvimento de medicamentos antivirais tem progredido a um ritmo tão rápido, a AASLD e a Sociedade de Doenças Infecciosas da América têm colaborado para actualizar as recomendações de tratamento consensual (www.hcvguidelines.org).
Comparado com o tratamento baseado em SOF para o genótipo 1, a SMV tem aproximadamente 10% menos probabilidade de produzir uma SVR e mais probabilidade de causar efeitos adversos. Além disso, o tratamento com SMV requer testes de Q80K de base em pacientes com genótipo 1a e 12 semanas adicionais (para pacientes inexperientes e recaídas anteriores) a 36 semanas (para não-respondentes anteriores) de terapia com IFN/RBV de PEG após o curso inicial de 12 semanas de terapia tripla, que não é necessário após as 12 semanas iniciais de terapia tripla baseada em SOF. Estas observações reduzem o apelo do SMV e favorecem os SOF. Para não-respondedores anteriores à terapia com PEG IFN/RBV, entretanto, a combinação sem IFN de SOF (400 mg) mais SMV (90 mg) mais RBV (1000 a 1200 mg com base no peso <75 kg ou ≥75 kg) por 12 semanas é superior a qualquer outro regime disponível e foi sugerido como tratamento de escolha (www.hcvguidelines.org). Geralmente, regimes baseados em SOF são preferidos. Em resumo, os pacientes inexperientes e recidivas anteriores com genótipos 1 e 4 são tratados com SOF juntamente com o PEG IFN/RBV, enquanto em pacientes com genótipos 2 e 3, o tratamento de primeira linha é livre de PEG IFN, consistindo em SOF e RBV durante 12 semanas (genótipo 2) ou 24 semanas (genótipo 3). Para pacientes com experiência de tratamento com resposta prévia parcial ou nula, a combinação SMV, SOF e RBV por 12 semanas é considerada tratamento de primeira linha para o genótipo 1 em não-respondedores anteriores de IFN/RBV PEG; o SOF com IFN/RBV PEG por 12 semanas é recomendado para não-respondedores anteriores de BOC e TVR com genótipo 1 e para não-respondedores anteriores de IFN/RBV PEG com genótipo 4; e o SOF com RBV é terapia de primeira linha para os genótipos 2 (12 semanas) e 3 (24 semanas). As recomendações atuais para a terapia antiviral da hepatite C estão resumidas na Tabela 119-9.