Coreg

Efeitos secundários

Estudos clínicos Experiência

Porque os ensaios clínicos são realizados sob condições muito variáveis, as taxas de reacções adversas observadas nos ensaios clínicos de um fármaco não podem ser directamente comparadas com as taxas nos ensaios clínicos de outro fármaco e podem não reflectir as taxas observadas na prática.

COREG foi avaliado quanto à segurança em indivíduos com insuficiência cardíaca (leve, moderada e grave), em indivíduos com disfunção ventricular esquerda após infarto do miocárdio e em indivíduos hipertensos. O perfil de eventos adversos observados foi consistente com a farmacologia do medicamento e o estado de saúde dos sujeitos nos ensaios clínicos. Os eventos adversos relatados para cada uma dessas populações de pacientes são fornecidos abaixo. Excluem-se os eventos adversos considerados demasiado gerais para serem informativos, e aqueles que não estão razoavelmente associados ao uso do fármaco por estarem associados à condição a ser tratada ou serem muito comuns na população tratada. As taxas de eventos adversos foram geralmente semelhantes entre subgrupos demográficos (homens e mulheres, idosos e não idosos, negros e não negros).

Insuficiência cardíaca

COREG foi avaliado quanto à segurança na insuficiência cardíaca em mais de 4.500 sujeitos em todo o mundo, dos quais mais de 2.100 participaram de ensaios clínicos controlados por placebo. Aproximadamente 60% do total da população tratada em ensaios clínicos controlados por placebo recebeu COREG por pelo menos 6 meses e 30% recebeu COREG por pelo menos 12 meses. No ensaio COMET, 1.511 sujeitos com insuficiência cardíaca leve a moderada foram tratados com COREG por até 5,9 anos (média: 4,8 anos). Tanto em ensaios clínicos norte-americanos em insuficiência cardíaca leve a moderada que compararam COREG em doses diárias de até 100 mg (n = 765) com placebo (n = 437), como num ensaio clínico multinacional em insuficiência cardíaca grave (COPERNICUS) que comparou COREG em doses diárias de até 50 mg (n = 1.156) com placebo (n = 1.133), as taxas de descontinuação para experiências adversas foram semelhantes em indivíduos com carvedilol e placebo. Em ensaios clínicos controlados por placebo, a única causa de descontinuação maior que 1% e que ocorreu com maior frequência no carvedilol foi tontura (1,3% no carvedilol, 0,6% no placebo no ensaio COPERNICUS).

Table 1 mostra eventos adversos relatados em indivíduos com insuficiência cardíaca leve a moderada inscritos em ensaios clínicos controlados por placebo nos EUA e com insuficiência cardíaca grave inscritos no ensaio COPERNICUS. Mostrados são eventos adversos que ocorreram mais frequentemente em indivíduos tratados com drogas do que em indivíduos tratados com placebo com uma incidência maior do que 3% em indivíduos tratados com carvedilol, independentemente da causalidade. A exposição mediana dos medicamentos em estudo foi de 6,3 meses tanto para indivíduos tratados com carvedilol como placebo nos ensaios de insuficiência cardíaca leve a moderada e de 10,4 meses no ensaio de indivíduos com insuficiência cardíaca grave. O perfil de eventos adversos do COREG observado no ensaio COMET a longo prazo foi geralmente semelhante ao observado nos ensaios de insuficiência cardíaca nos EUA.

Tabela 1. Eventos adversos (%) ocorrendo mais freqüentemente com COREG do que com Placebo em indivíduos com insuficiência cardíaca leve a moderada (IC) matriculados nos EUA Ensaios de insuficiência cardíaca ou em Assuntos com insuficiência cardíaca grave no ensaio COPERNICUS (Incidência >3% em Assuntos tratados com Carvedilol, Independentemente da Causalidade)

Sistema Corporal/ Evento Adverso	Mild-to-Moderate HF		Severe HF
	COREG (n = 765)	Placebo (n = 437)	COREG (n = 1,156)	Placebo (n = 1,133)
Body as a Whole
Asthenia	7	7	11	9
Fatigue	24	22	–	–
Digoxin level increased	5	4	2	1
Edema generalized	5	3	6	5
Edema dependent	4	2	–	–
Cardiovascular
Bradycardia	9	1	10	3
Hypotension	9	3	14	8
Syncope	3	3	8	5
Angina pectoris	2	3	6	4
Central Nervous System
Dizziness	32	19	24	17
Headache	8	7	5	3
Gastrointestinal
Diarrhea	12	6	5	3
Nausea	9	5	4	3
Vomiting	6	4	1	2
Metabolic
Hyperglycemia	12	8	5	3
Weight increase	10	7	12	11
BUN increased	6	5	–	–
NPN increased	6	5	–	–
Hypercholesterolemia	4	3	1	1
Edema peripheral	2	1	7	6
Musculoskeletal
Arthralgia	6	5	1	1
Respiratory
Cough increased	8	9	5	4
Rales	4	4	4	2
Vision
Vision abnormal	5	2	–	–

Cardiac failure and dyspnea were also reported in these trials, but the rates were equal or greater in subjects who received placebo.

Os seguintes eventos adversos foram relatados com uma frequência maior que 1% mas menor ou igual a 3% e mais frequentemente com COREG em indivíduos com insuficiência cardíaca leve a moderada ou em indivíduos com insuficiência cardíaca grave no ensaio COPERNICUS.

Incidência maior que 1% a menos que ou igual a 3%

Corpo como um Todo: Alergia, mal-estar, hipovolemia, febre, edema das pernas.

Cardiovascular: Sobrecarga de fluidos, hipotensão postural, angina de peito agravada, bloqueio AV, palpitação, hipertensão.

Sistema Nervoso Central e Periférico: Hipestesia, vertigem, parestesia.

Gastrointestinal: Melena, periodontite.

Sistema Fígado e Biliar: SGPT aumentado, SGOT aumentado.

Metabólico e Nutricional: Hiperuricemia, hipoglicemia, hiponatremia, aumento da alcalinefosfatase, glicosúria, hipervolemia, diabetes mellitus, GGT aumentado, perda de peso, hipercalemia, creatinina aumentada.

Musculosquelético: Cãibras musculares.

Platelet, Sangramento, e Coagulação: Protrombina diminuída, púrpura, trombocitopenia.

Psiquiátrica: Somnolência.

Reprodutiva, macho: Impotência.

Sentidos Especiais: Visão desfocada.

Sistema urinário: Insuficiência renal, albuminúria, hematúria.

Disfunção ventricular esquerda após infarto do miocárdio

COREG foi avaliado para segurança em sobreviventes de um infarto agudo do miocárdio com disfunção ventricular esquerda no ensaio CAPRICORN que envolveu 969 sujeitos que receberamCOREG e 980 que receberam placebo. Aproximadamente 75% dos sujeitos receberam COREG por pelo menos 6 meses e 53% receberam COREG por pelo menos 12 meses. Os sujeitos foram tratados durante uma média de 12,9 meses e 12,8 meses com COREG e placebo, respectivamente.

Os eventos adversos mais comuns relatados com COREG no ensaio CAPRICORN foram consistentes com o perfil do medicamento nos ensaios de insuficiência cardíaca nos EUA e no ensaio COPERNICUS. Os únicos eventos adversos adicionais relatados em CAPRICORN em mais de 3% dos sujeitos e mais comumente em carvedilol foram dispnéia, anemia e edema pulmonar. Os seguintes eventos adversos foram relatados com uma frequência maior que 1% mas menor ou igual a 3% e mais frequentemente com COREG: síndrome gripal, acidente vascular cerebral, distúrbio vascular periférico, hipotonia, depressão, dor gastrointestinal, artrite e gota. As taxas gerais de descontinuidades devidas a eventos adversos foram semelhantes em ambos os grupos de sujeitos. Nesta base de dados, a única causa de descontinuações superiores a 1% e que ocorreram com maior frequência no carvedilol foi hipotensão (1,5% no carvedilol, 0,2% no placebo).

Hypertension

COREG foi avaliada para segurança na hipertensão em mais de 2.193 sujeitos em ensaios clínicos nos EUA e em 2.976 sujeitos em ensaios clínicos internacionais. Aproximadamente 36% do total da população tratada recebeu COREG por pelo menos 6 meses. A maioria dos eventos adversos relatados durante a terapia com COREG foi de gravidade leve a moderada. Em estudos clínicos controlados nos EUA comparando diretamente COREG em doses de até 50 mg (n = 1.142) com placebo (n = 462), 4,9% dos indivíduos que receberam COREG foram descontinuados por eventos adversos contra 5,2% dos indivíduos que receberam placebo. Embora não tenha havido diferença geral nas taxas de descontinuação, as descontinuações foram mais comuns no grupo do carvedilol para hipotensão postural (1% versus 0). A incidência global de eventos adversos em ensaios controlados por placebo nos EUA aumentou com o aumento da dose de COREG. For individual adverse events this could only be distinguished for dizziness, which increased in frequency from 2% to 5% as total daily dose increased from 6.25 mg to 50 mg.

Table 2 shows adverse events in U.S. placebo-controlled clinical trials for hypertension that occurred with an incidence of greater than or equal to 1% regardless of causality and that were more frequent in drug-treated subjects than placebo-treated subjects.

Table 2. Adverse Events (%) Occurring in U.S. Placebo-Controlled Hypertension Trials (Incidence ≥1%, Regardless of Causality)a

Body System/ Adverse Event	COREG (n = 1,142)	Placebo (n = 462)
Cardiovascular
Bradycardia	2	–
Postural hypotension	2	–
Peripheral edema	1	–
Central Nervous System
Dizziness	6	5
Insomnia	2	1
Gastrointestinal
Diarrhea	2	1
Hematologic
Thrombocytopenia	1	–
Metabolic
Hypertriglyceridemia	1	–
a Shown are events with rate >1% rounded to nearest integer.

Dyspnea and fatigue were also reported in these trials, but the rates were equal or greater in subjects who received placebo.

Os seguintes eventos adversos não descritos acima foram relatados como possivelmente ou provavelmente relacionados ao COREG em estudos abertos ou controlados com COREG em indivíduos com hipertensão ou insuficiência cardíaca.

Incidência maior que 0,1% a menos que ou igual a 1%

Cardiovascular: Isquemia Periférica, taquicardia.

Sistema Nervoso Central e Periférico: Hipocinesia.

Gastrointestinal: Bilirrubinemia, aumento das enzimas hepáticas (0,2% dos pacientes hipertensos e 0,4% dos pacientes com insuficiência cardíaca foram descontinuados do tratamento por causa do aumento das hepticenzimas).

Psichiatric: Nervosismo, distúrbio do sono, depressão agravada, concentração deficiente, pensamento anormal, paroniria, capacidade emocional.

Sistema respiratório: Asma .

Reprodutivo, masculino: Diminuição da libido.

P>Pele e Apêndices: Prurido, erupção eritematosa, erupção maculopapular, psoríase eruptiva, reação fotossensível.

Sentidos Especiais: Tinnitus.

Sistema urinário: Frequência de micturição aumentada.

Sistema Nervoso Autónomo: Boca seca, sudação aumentada.

Metabólico e Nutricional: Hipocalemia, hipertrigliceridemia.

Hematológico: Anemia, leucopenia.

Os seguintes eventos foram relatados em menos ou igual a 0.1% dos sujeitos e são potencialmente importantes: bloqueio AV completo, bloqueio de ramo, isquemia miocárdica, cerebrovasculardizante, convulsões, enxaqueca, neuralgia, paresia, reação anafilactoide, alopecia, exfoliativedermatite, amnésia, hemorragia GI, broncoespasmo, edema pulmonar, diminuição da audição, alcalose respiratória, aumento do BUN, diminuição do HDL, pancitopenia e linfócitos atípicos.

Anormalidades Laboratoriais

Elevações reversíveis em transaminases séricas (ALT ou AST) têm sido observadas durante o tratamento com COREG. As taxas de elevação das transaminases (2 a 3 vezes o limite superior do normal) observadas durante os ensaios clínicos controlados têm sido geralmente semelhantes entre os sujeitos tratados com COREG e os tratados com placebo. Entretanto, elevações de transaminase, confirmadas por rechallenge, têm sido observadas com COREG. Em um ensaio clínico controlado com placebo em longo prazo em insuficiência cardíaca grave, indivíduos tratados com COREG tiveram valores mais baixos para transaminases hepáticas do que indivíduos tratados com placebo, possivelmente porque melhorias na função cardíaca induzidas por COREG levaram a menos congestão hepática e/ou melhora no fluxo sanguíneo hepático.

COREG não foi associado a mudanças clinicamente significativas no potássio sérico, triglicérides totais, colesterol total, colesterol HDL, ácido úrico, nitrogênio uréico no sangue, ou creatinina. Não foram observadas alterações clinicamente relevantes na glicose sérica de jejum em pacientes hipertensos; a glicose sérica de jejum não foi avaliada nos ensaios clínicos de insuficiência cardíaca.

Postmarketing Experience

As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação do COREG. Como essas reações são relatadas voluntariamente de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar de forma confiável sua freqüência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a drogas.

Desordens do sistema linfático e do sangue

Anemia aplástica.

Desordens do sistema imunológico

Hipersensibilidade (por exemplo, reações anafiláticas, angioedema, urticária).

Renal And Urinary Disorders

Urinary incontinence.

Respiratory, Thoracic, And Mediastinal Disorders

Interstitial pneumonitis.

Skin And Subcutaneous Tissue Disorders

Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis, erythema multiforme.

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