Degenerativní onemocnění bederní páteře: Současné a budoucí koncepce diagnostiky a léčby

Abstrakt

Bolesti zad v důsledku degenerativního onemocnění bederní ploténky mají velký socioekonomický dopad na systém zdravotní péče. Tradiční koncepty léčby degenerace bederní ploténky se zaměřují na symptomatickou úlevu omezením pohybu v bederní páteři, ale nové léčebné strategie zahrnující kmenové buňky, růstové faktory a genovou terapii mají teoretický potenciál zabránit degeneraci ploténky, zpomalit ji nebo dokonce zvrátit. Pochopení patofyziologického základu degenerace disku je nezbytné pro vývoj léčebných strategií, které se zaměřují spíše na základní mechanismy degenerace disku než na následný symptom bolesti. Cílem takových strategií je v ideálním případě vyvolat regeneraci disku nebo nahradit degenerovaný disk. V současné době však možnosti léčby degenerativního onemocnění ploténky zůstávají suboptimální a vývoj a výsledky nových léčebných možností je v současné době nutné považovat za nepředvídatelné.

1. Úvod

Bolesti dolní části zad (LBP) jsou nejčastější příčinou invalidity u osob ve věku 45 let a mladších a v důsledku toho mají obrovskou váhu v socioekonomických úvahách. Národní ekonomické ztráty způsobené LBP se odhadují na více než 100 miliard dolarů ročně a jsou především nepřímé v důsledku snížené produktivity . Přestože radiografické známky degenerativního onemocnění ploténky (DDD) byly prokázány u bezpříznakových jedinců a stupeň degenerace není v žádném případě ukazatelem trvání nebo závažnosti příznaků spojených s DDD, způsoby omezení degenerace ploténky nebo dokonce navození její regenerace jsou stále žádoucími cíli při její léčbě.

Strategie pro zastavení nebo zvrácení degenerace disku v bederní páteři sahají od mechanických možností léčby, které se opírají o tradiční koncept odstranění generátoru bolesti, disku, a odstranění bolesti zastavením pohybu, až po nově vznikající a rozvíjející se možnosti léčby zahrnující genovou terapii, růstové faktory a transplantace buněk. Tradiční přístup spočívající v operaci fúze eliminující pohyb, který může být v některých případech účinný při léčbě bolesti, může také zvýšit míru degenerace v přilehlých segmentech páteře. Tato strategie navíc nezastaví progresi degenerativní kaskády dějů, která vede k bolesti a postižení. I přes svůj nepopiratelný význam je tedy nutné bederní fúzní operaci jako léčbu LBP považovat za suboptimální, protože se zaměřuje spíše na symptom bolesti než na její příčiny. Moderní éra molekulární biologie přinesla převratné pokroky v oborech, jako je genomika, nanotechnologie, biologie kmenových buněk, genová terapie a tkáňové inženýrství, které společně skrývají obrovský terapeutický potenciál pro klinické využití u degenerativních onemocnění, jako je DDD.

2. Patofyziologie degenerace disku

2.1. Anatomie a inervace meziobratlové ploténky

Mezobratlová ploténka (IVD) se skládá centrálně z nucleus pulposus (NP), periferně z annulus fibrosus (AF) a kraniálně a kaudálně z chrupavčitých koncových destiček na spojnici s obratlovými těly. V NP je velké množství proteoglykanů, které umožňují absorpci vody. Tato vlastnost NP je nezbytná pro zvládání axiálního zatížení IVD. U zdravé ploténky je nejčastějším typem kolagenu v NP kolagen typu II. AF obklopuje NP a je tvořena především kolagenem typu I.

Popisy inervace IVD byly publikovány již před více než 20 lety . Předpokládá se, že větve sinuvertebrálního nervu, míšní nervy a šedé rami communicantes jsou součástí neurologického základu diskogenní bolesti zad. Bylo zaznamenáno zvýšení počtu nervových vláken a cév v bolestivém disku, které zasahují do oblastí annulus fibrosus a nucleus pulposus, které jsou u zdravého disku obvykle aneurální, a byla naznačena souvislost mezi těmito nálezy a hladinami exprese neurotrofinů .

2.2. Nervová bolest v oblasti disku Stárnutí a degenerace

Proces degenerace je v mnoha ohledech srovnatelný s procesem stárnutí. Degenerace ploténky však často probíhá rychleji, takže DDD je stav, se kterým se často setkáváme u pacientů v produktivním věku. Kvantitativní analýza genové exprese na králičím modelu naznačuje, že věk přispívá k procesu degenerace jedinečným způsobem ve srovnání s modelem degenerace vyvolané zraněním . S rostoucím věkem se snižuje obsah vody v IVD a mohou se objevit trhliny v NP, které mohou potenciálně zasahovat do AF, a začátek tohoto procesu, označovaného jako chondrosis intervertebralis, může znamenat začátek degenerativní destrukce IVD, koncových desek a obratlových těl . DDD je komplexní degenerativní proces způsobený věkem podmíněnými změnami v molekulárním složení disku. Tato kaskáda má biomechanické a často i klinické následky, které mohou vést k podstatnému postižení postiženého jedince.

2.3. Genetická složka degenerace

Nepopiratelná genetická složka degenerativního onemocnění ploténky se stává zřejmou při pohledu na výsledky studií dvojčat a studií zahrnujících myši s knokautem genů, u nichž se předpokládá, že hrají roli v degeneraci ploténky . Mezi geny, u nichž se předpokládá, že se podílejí na DDD, patří geny, které kódují kolageny I, IX a XI, interleukin 1 (IL-1), agrekan, receptor pro vitamin D, matrixovou metaloproteinázu 3 (MMP-3) a další proteiny . Je dobře známo, že DDD je regulována těmito a mnoha dalšími geny. Interakce mezi těmito geny, které ve vzájemné shodě významně přispívají k DDD navzdory pravděpodobně malému individuálnímu příspěvku, stejně jako interakce mezi geny a prostředím, jsou velmi pravděpodobné .

2.4. Faktory prostředí

Mnozí lékaři se domnívají, že faktory prostředí jsou sekundárním hlediskem ve vztahu ke genetické složce DDD. Nicméně vliv environmentálních faktorů na DDD není zdaleka zanedbatelný a komplexně jej definovali Williams a Sambrook v roce 2011 . V metaanalýze byly vypočteny poměry šancí pro ruční manipulaci s materiálem, časté ohýbání nebo kroucení a celotělové vibrace ve výši 1,51, 1,68 a 1,39 s ohledem na DDD . Byla prokázána mírná souvislost mezi kouřením a degenerací ploténky, což naznačuje možný vliv expozice chemickým látkám . Studie na dvojčatech i na zvířatech postulovaly podíl nikotinu na degeneraci ploténky, který by mohl být způsoben zhoršeným průtokem krve ploténkou . Dále byla zaznamenána souvislost aterosklerotických lézí v aortě a LBP, což odráží možnou souvislost mezi aterosklerózou a DDD .

3. Klinická prezentace

Pacienti s onemocněním bederní ploténky často trpí nesčetnými příznaky včetně bolesti, radikulárních příznaků a slabosti. LBP se může zhoršovat polohou a pohybem. Flexe často příznaky zhoršuje, zatímco extenze je zmírní. Zvýšení bolesti při extenzi může ukazovat na fasetovou artropatii.

Při vyšetřování pacientů s předpokládanou bederní DDD je důležité vyloučit jiné potenciální známé etiologie jejich bolesti. Je třeba vyloučit abdominální patologii včetně aneuryzmat aorty, onemocnění slinivky břišní a ledvinových kamenů. Dále je nutné pacienty vyslechnout ohledně dalších příznaků, jako jsou horečky, zimnice, únava a úbytek hmotnosti, které mohou svědčit o jiné patologii.

4. Diagnostika

Počátečním zobrazovacím vyšetřením volby jsou rovné rentgenové snímky ve dvou rovinách. Pomáhají vyloučit patologie, jako jsou deformity, zlomeniny nebo metastazující rakovina, jako základní příčiny bolesti zad a často doplněné dalšími zobrazovacími metodami se hodnotí na známky degenerace. Mezi nálezy u degenerativních disků patří zúžení diskového prostoru, skleróza endplate, „vakuový“ fenomén uvnitř disku a osteofyty. Při podezření na nestabilitu může být užitečné zobrazení ve flexi a extenzi.

Magnetická rezonance (MRI) je citlivějším zobrazovacím vyšetřením pro hodnocení degenerativního onemocnění disku. Nálezy na MRI zahrnují zúžení diskového prostoru, ztrátu signálu T2 uvnitř nucleus pulposus, změny na endplatech a známky vnitřního vyklenutí nebo natržení disku (obrázek 1). Zóny vysoké intenzity (High Intensity Zones, HIZ) byly nalezeny téměř u třetiny pacientů, kteří podstoupili vyšetření MRI kvůli bolestem dolní části zad, a byly použity jako marker vnitřního poškození disku. Přesnost a spolehlivost těchto HIZ však byla zpochybněna .

Obrázek 1

Zúžení diskového prostoru a degenerativní změny na úrovni L3-L4 (šipka) na sagitální T2 vážené MRI.

Modic a spol. byli jedni z prvních, kteří radiologicky charakterizovali změny obratlových plotének, které jsou spojeny s degenerativním onemocněním disku . Modicův klasifikační systém zahrnuje tři typy změn a třídění se ukázalo jako spolehlivé a reprodukovatelné . U typu I je zvýšený signál na T2 vážené sekvenci a snížená intenzita signálu na T1 sekvencích svědčící o edému dřeně . Typ II je charakterizován tukovou infiltrací dřeně, která se projevuje hyperintenzivními T1 a T2 obrazy. Finally, Type III demonstrates hypointense signals on T1 and T2 sequences, which corresponds to endplate sclerosis. The Modic types are summarized by Table 1.

Pfirrmann et al. further examined and characterized intervertebral disc pathology using MRI . The degree of disc degeneration were graded I through V. Grade I discs are white, and homogenous on T2 sequences. Grade II discs are white, but somewhat inhomogenous with banding. Grade III discs are grey with unclear distinction between the nucleus and annulus. Grade IV discs are inhomogenous and dark without distinction between the nucleus and annulus. Finally, Grade V discs demonstrate a collapsed disc space. The Pfirrmann grading system is depicted by Table 2.

While plain radiographs and MRI provide information regarding the health of the intervertebral segment, they do not provide any information regarding the segments impact on clinical symptoms. The use of discography has attempted to identify specific degenerated discs as pain generators . Provocative discography involves the injection of contrast dye into the nucleus. Computed tomography is used to evaluate for extravasation of dye indicating annular tears. Zaznamenávají se také symptomy pacienta a intradiskální tlak během injekce. Pokud je bolest při injekci podobná jeho bolestem zad, je diskogram považován za konkordantní. Také pokud je bolest vyvolána při nízkých tlacích, má se za to, že existuje symptomatické narušení prstence nebo vnitřní derangement. Pokud je však bolest jiná nebo vzniká při vysokých tlacích injekce, je test často považován za diskordantní. Přesto bylo zjištěno, že nízkotlaká diskografie má u asymptomatických jedinců až 25 % falešně pozitivních výsledků a může urychlovat degeneraci disku .

5. Diskografie při nízkých tlacích se může urychlit. Strategie léčby degenerativního onemocnění bederní ploténky

5.1. Mechanické koncepty regenerace bederní ploténky

Chirurgická fúze páteře je uznávanou možností léčby LBP, ale její účinnost a úspěšnost zůstává kontroverzní. Lze jí dosáhnout různými přístupy a technikami, včetně posterolaterální fúze, přední bederní mezitělové fúze a zadní bederní mezitělové fúze. V posledních 5 letech získávají na popularitě minimálně invazivní přístupy k meziobratlové fúzi bederní páteře, jako je laterální bederní meziobratlová fúze .

Fúzní postupy sice nabízejí způsob, jak eliminovat pohyb mezi segmenty páteře, a tím zmírnit diskogenní bolest spojenou s degenerativními změnami, ale řeší pouze symptom, nikoli příčinu DDD. Navíc existují značné obavy týkající se změn v pohybu sousedních segmentů, které mohou vést k zavedení degenerace sousedních segmentů . V důsledku toho byly zavedeny postupy zachovávající pohyb, které mají pomoci zabránit změnám v přilehlém segmentu. Údajnou výhodou diskové artroplastiky je odstranění degenerované meziobratlové ploténky a její nahrazení protézou, která umožní pohyb mezi segmenty. Klinické studie prokázaly rovnocenné výsledky ve srovnání s obvodovou fúzí při léčbě diskogenní bolesti . Ve dvouleté sledovací studii byli pacienti s totální náhradou disku příznivě srovnáváni s kontrolní skupinou s artrodézou, pokud jde o úlevu od bolesti a zotavení, ale možné časné zkreslení pacientů ve prospěch skupiny s artroplastikou vyžaduje delší sledování a byly vyjádřeny obavy ohledně dlouhodobého opotřebení polyethylenu u totálních náhrad disku s polyethylenovou komponentou . Navíc údajné výhody prevence onemocnění přilehlého segmentu jsou nejasné a vyžadují další dlouhodobé výsledky .

Další potenciální operace zachovávající pohyb zahrnuje zadní dynamickou stabilizaci. Tyto systémy zahrnují umístění pedikulárních šroubů přes pohybový segment spojený pružným štěpem. Tato zařízení jsou navržena tak, aby omezila pohyb v meziprostoru a omezila tak diskogenní bolest. Časné sledování této techniky prokázalo slibné výsledky v léčbě diskogenní bolesti zad s ohledem na zlepšení skóre VAS a ODI . Dlouhodobější studie však prokázaly onemocnění přilehlého segmentu u 29-47 % pacientů .

5.2. Buněčná terapie a růstové faktory u degenerace bederní ploténky

Přestože existuje řada invazivních, chirurgických možností léčby degenerativního onemocnění bederní ploténky, v poslední době se klade důraz na zvrácení degenerace ploténky nebo náhradu postižené ploténky. Byly zkoumány různé terapie včetně biologických růstových faktorů, kmenových buněk a genové transplantace. Ačkoli tyto nové terapeutické modality vykazují některé první slibné výsledky, pokud jde o zvrácení degenerativní kaskády, jejich klinické účinky a dlouhodobé výsledky jsou nejisté . Není také jasné, zda diferenciace kmenových buněk do zralé tkáně nezpůsobí jejich expresi imunogenních markerů, což může v konečném důsledku vést k odmítnutí kmenových buněk.

V roce 2002 byl kostní morfogenetický protein (BMP) schválen jako náhrada kostního štěpu pro přední bederní mezitělovou fúzi (ALIF), ale kromě osteoindukčních vlastností prokázal BMP také určitý potenciál pro léčbu onemocnění ploténky . Současné studie u lidí a zvířat prokázaly zvýšenou regulaci BMP-2 a -7 ve stárnoucích ploténkách. Bylo zjištěno, že tato upregulace má antiapoptotický účinek na buňky nucleus pulposus . Také zavedení BMP-2 do meziobratlových plotének vedlo ke zvýšené produkci extracelulární matrix . Přímé zavedení BMP do meziobratlové ploténky však může vést k potenciálním nežádoucím osteogenním účinkům. V posledních letech se objevily obavy ohledně bezpečnosti BMP-2 po zprávách o nežádoucích reakcích, které lze přičíst jeho použití při ALIF a jeho off-label použití při jiných spinálních fúzích . V roce 2008 zveřejnil úřad FDA oznámení o potenciálně život ohrožujících komplikacích spojených s použitím BMP při fúzi krční páteře . Bezpečnost rekombinantního BMP-2 jako náhrady kostního štěpu zůstává dodnes kontroverzní. Nedávné studie ukázaly potenciál léku simvastatinu indukovat chondrogenezi a produkci kolagenu typu II a agrekánu cestou zprostředkovanou BMP .

Transplantace kmenových buněk se ukázala jako další slibná strategie léčby DDD . Nedávné studie na zvířatech prokázaly zvýšení extracelulární matrix při vnesení autologních chondrocytů odvozených od disku do modelu degenerace disku u psů. Kromě toho nedávná studie u lidí zahrnující zavedení autologních chondrocytů pacientům po diskektomii vedla ke snížení bolesti po 2 letech ve srovnání s kontrolní skupinou. Rovněž došlo ke zvýšení hydratace disku v léčených úrovních a přilehlých úrovních, jak dokládá hodnocení MRI .

Alternativní technikou k transplantaci chrondrocytů bylo použití adipocytárních progenitorových buněk. Výhodou této techniky je relativní množství adipózních kmenových buněk ve srovnání s chondrocytárními kmenovými buňkami. Na modelu degenerativního onemocnění ploténky u potkanů vedly transplantované kmenové buňky adipózního původu ke zvýšené produkci extracelulární matrix, minimálnímu snížení výšky ploténky a zlepšení hydratace disku ve srovnání s kontrolní skupinou .

Konečně dalším slibným typem kmenových buněk pro budoucí zkoumání jsou kmenové buňky pocházející z kostní dřeně. Studie in vitro prokázaly, že tyto buňky mají podobnou chondrogenní kapacitu ve srovnání s buňkami odvozenými z nukleové dřeně . K potvrzení jejich potenciální účinnosti je však zapotřebí studií in vivo a jakákoli strategie zahrnující zavedení nových buněk do lidské meziobratlové ploténky za účelem navození regenerace by musela počítat se zvýšenými nároky na přísun živin zvyšujícím se počtem buněk nebo se zvýšenou aktivitou již dříve přítomných buněk .

5.3. Genová terapie u degenerace bederní ploténky

Transdukce genů, které mají potenciál zasahovat do degenerace ploténky nebo dokonce vyvolat její regeneraci, je koncept, který vědci nedávno aplikovali na DDD. Tato strategie vyžaduje identifikaci příslušných genů, které hrají roli v kaskádě degenerace disku, a také způsoby, jak tyto potenciálně terapeutické geny dopravit do buněk disku. Toho lze dosáhnout pomocí tzv. genových vektorových systémů, které zahrnují různé virové a nověji i nevirové vektory . Použití vektorů je bezprostředně spojeno s otázkami bezpečnosti a absence nežádoucích účinků je pro každý vektorový systém nezbytná.

Předchozí studie používaly virové vektory k doručení markerových genů do disků in vitro a in vivo . Prvním genem s potenciálně příznivým účinkem na degeneraci disku, který byl experimentálně dodán do IVD na zvířecím modelu, byl TGF-β1 . Podobný přístup počáteční transdukce markerového genu použili Moon et al. k dodání genů do lidských buněk IVD .

Kromě toho se jako o možných cílech genové terapie DDD uvažuje o dalších růstových faktorech , inhibitorech metaloproteináz a také o transkripčním faktoru Sox-9 . Po identifikaci ADAMTS5 jako faktoru přispívajícího k degradaci chrupavky na myším modelu , byla malá interferenční RNA ADAMTS5 úspěšně použita na králičím modelu k potlačení degradace tkáně NP . Podobný přístup byl použit k cílení na kaspázu 3, hlavní vykonavatel apoptózy, na králičím modelu . Budoucí studie in vivo, které propojí teoretické přínosy některého z těchto přístupů genové terapie se situacemi, s nimiž se lze setkat v klinické praxi, jsou žádoucí a zahrnují dlouhodobou perspektivu použití genové terapie jako strategie léčby základního mechanismu degenerace ploténky.

5.4 . Shrnutí

Degenerativní onemocnění bederní ploténky a z něj vyplývající bolesti zad mají velký socioekonomický dopad na systém zdravotní péče. Degenerace disku je multifaktoriální výskyt se silnou genetickou složkou. K degenerativnímu procesu přispívají věk a faktory prostředí. Zatímco současné strategie se zaměřují na odstranění generátoru bolesti pomocí chirurgického zákroku, budoucí, nově vznikající metody se snaží zvrátit degenerativní kaskádu pomocí biologik a genových modifikací. Pokroky v oborech, jako jsou genomika, nanotechnologie, biologie kmenových buněk, genová terapie a tkáňové inženýrství, mají obrovský terapeutický potenciál pro klinické využití u degenerativních onemocnění, jako je DDD, ale nové strategie léčby degenerace bederní ploténky vyžadují další hodnocení v preklinických a klinických studiích.