Přípravek Coreg

Nežádoucí účinky

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie probíhají za velmi rozdílných podmínek, nelze výskyt nežádoucích účinků pozorovaných v klinických studiích určitého léku přímo srovnávat s výskytem v klinických studiích jiného léku a nemusí odrážet výskyt pozorovaný v praxi.

COREG byl hodnocen z hlediska bezpečnosti u osob se srdečním selháním (mírným, středně závažným a závažným), u osob s dysfunkcí levé komory po infarktu myokardu a u osob s hypertenzí. Pozorovaný profil nežádoucích účinků odpovídal farmakologii přípravku a zdravotnímu stavu subjektů v klinických studiích. Nežádoucí příhody hlášené pro každou z těchto populací pacientů jsou uvedeny níže. Vyloučeny jsou nežádoucí příhody, které jsou považovány za příliš obecné na to, aby byly informativní, a ty, které nejsou přiměřeně spojeny s užíváním přípravku, protože souvisely s léčeným stavem nebo jsou v léčené populaci velmi časté. Míra výskytu nežádoucích příhod byla obecně podobná napříč demografickými podskupinami (muži a ženy, starší a nestárnoucí osoby, černoši a nečernoši).

Srdeční selhání

COREG byl hodnocen z hlediska bezpečnosti u srdečního selhání u více než 4 500 subjektů po celém světě, z nichž se více než 2 100 účastnilo placebem kontrolovaných klinických studií. Přibližně 60 % celkové léčené populace v placebem kontrolovaných klinických studiích dostávalo přípravek COREG po dobu nejméně 6 měsíců a 30 % dostávalo přípravek COREG po dobu nejméně 12 měsíců. Ve studii COMET bylo 1 511 subjektů s mírným až středně těžkým srdečním selháním léčeno přípravkem COREG po dobu až 5,9 let (průměr: 4,8 let). Jak v amerických klinických studiích u mírného až středně těžkého srdečního selhání, které porovnávaly přípravek COREG v denních dávkách do 100 mg (n = 765) s placebem (n = 437), tak v mezinárodní klinické studii u těžkého srdečního selhání (COPERNICUS), která porovnávala přípravek COREG v denních dávkách do 50 mg (n = 1 156) s placebem (n = 1 133), byla míra přerušení léčby pro nežádoucí zkušenosti u subjektů užívajících karvedilol a placebo podobná. V placebem kontrolovaných klinických studiích byla jedinou příčinou přerušení léčby větší než 1 % a častěji se vyskytující u karvedilolu závrať (1,3 % u karvedilolu, 0,6 % u placeba ve studii COPERNICUS).

Tabulka 1 uvádí nežádoucí účinky hlášené u subjektů s mírným až středně těžkým srdečním selháním zařazených do amerických placebem kontrolovaných klinických studií a s těžkým srdečním selháním zařazených do studie COPERNICUS. Zobrazeny jsou nežádoucí příhody, které se vyskytovaly častěji u subjektů léčených lékem než u subjektů léčených placebem s výskytem vyšším než 3 % u subjektů léčených karvedilolem bez ohledu na příčinnou souvislost. Medián expozice léku ve studii byl 6,3 měsíce u subjektů s karvedilolem i placebem ve studii s mírným až středně těžkým srdečním selháním a10,4 měsíce ve studii se subjekty s těžkým srdečním selháním. Profil nežádoucích účinků přípravku COREG pozorovaný v dlouhodobé studii COMET byl obecně podobný profilu pozorovanému ve studiích srdečního selhání v USA.

Tabulka 1. Nežádoucí příhody (%) vyskytující se častěji u přípravku COREG než u placeba u subjektů s mírným až středně těžkým srdečním selháním (SS) zařazených do amerických studií COMET. Heart Failure Trials nebo u subjektů s těžkým srdečním selháním ve studii COPERNICUS (Incidence >3 % u subjektů léčených karvedilolem, Bez ohledu na příčinnou souvislost)

Tělesná soustava/nežádoucí příhoda	Mírné kModerate HF		Severe HF
	COREG (n = 765)	Placebo (n = 437)	COREG (n = 1,156)	Placebo (n = 1,133)
Body as a Whole
Asthenia	7	7	11	9
Fatigue	24	22	–	–
Digoxin level increased	5	4	2	1
Edema generalized	5	3	6	5
Edema dependent	4	2	–	–
Cardiovascular
Bradycardia	9	1	10	3
Hypotension	9	3	14	8
Syncope	3	3	8	5
Angina pectoris	2	3	6	4
Central Nervous System
Dizziness	32	19	24	17
Headache	8	7	5	3
Gastrointestinal
Diarrhea	12	6	5	3
Nausea	9	5	4	3
Vomiting	6	4	1	2
Metabolic
Hyperglycemia	12	8	5	3
Weight increase	10	7	12	11
BUN increased	6	5	–	–
NPN increased	6	5	–	–
Hypercholesterolemia	4	3	1	1
Edema peripheral	2	1	7	6
Musculoskeletal
Arthralgia	6	5	1	1
Respiratory
Cough increased	8	9	5	4
Rales	4	4	4	2
Vision
Vision abnormal	5	2	–	–

Cardiac failure and dyspnea were also reported in these trials, but the rates were equal or greater in subjects who received placebo.

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny s četností vyšší než 1 %, ale nižší nebo rovnou 3 % a častěji u přípravku COREG buď v amerických placebem kontrolovaných studiích u subjektů s mírným až středně těžkým srdečním selháním, nebo u subjektů s těžkým srdečním selháním ve studii COPERNICUS.

Výskyt vyšší než 1 % až nižší nebo rovný 3 %

Tělo jako celek: Alergie, malátnost, hypovolémie, horečka, otoky nohou.

Kardiovaskulární: Přetížení tekutinami, posturální hypotenze, zhoršená angina pectoris, AV blokáda,palpitace, hypertenze.

Centrální a periferní nervový systém:

Gastrointestinální: Hypestezie, vertigo, parestezie.

Gastrointestinální:

Jaterní a žlučový systém: Meléna, parodontóza.

Jaterní a žlučová soustava: Zvýšená SGPT, zvýšená SGOT.

Metabolické a nutriční: Hyperurikémie, hypoglykémie, hyponatrémie, zvýšená alkalická fosfatáza, glykosurie, hypervolémie, diabetes mellitus, zvýšená GGT, úbytek hmotnosti,hyperkalémie, zvýšený kreatinin.

Muskuloskeletální: Svalové křeče.

Krvácení a srážení krve: Snížení protrombinu, purpura, trombocytopenie.

Psychiatrické: Somnolence.

Reprodukční, mužské: Impotence.

Speciální smysly:

Močový systém: Renální insuficience, albuminurie, hematurie.

Dysfunkce levé komory po infarktu myokardu

COREG byl hodnocen z hlediska bezpečnosti u osob, které přežily akutní infarkt myokardu s dysfunkcí levé komory ve studii CAPRICORN, které se zúčastnilo 969 osob, které dostávalyCOREG, a 980 osob, které dostávaly placebo. Přibližně 75 % subjektů dostávalo přípravek COREGpo dobu nejméně 6 měsíců a 53 % subjektů dostávalo přípravek COREG po dobu nejméně 12 měsíců. Subjekty byly léčeny přípravkem COREG v průměru 12,9 měsíce a placebem 12,8 měsíce.

Nejčastější nežádoucí účinky hlášené u přípravku COREG ve studii CAPRICORN odpovídaly profilu přípravku ve studiích srdečního selhání v USA a ve studii COPERNICUS. Jedinými dalšími nežádoucími účinky hlášenými ve studii CAPRICORN u více než 3 % subjektů a častěji u karvedilolu byly dušnost, anémie a otok plic. Následující nežádoucí účinky byly hlášeny s frekvencí vyšší než 1 %, ale nižší nebo rovnou 3 % a častěji u přípravku COREG: chřipkový syndrom, cerebrovaskulární příhoda, periferní cévní porucha, hypotonie, deprese, gastrointestinální bolest, artritida a dna. Celková četnost přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků byla v obou skupinách subjektů podobná. V této databázi byla jedinou příčinou přerušení léčby vyšší než 1 % a vyskytující se častěji u karvedilolu hypotenze (1,5 % u karvedilolu, 0,2 % u placeba).

Hypertenze

COREG byl hodnocen z hlediska bezpečnosti u hypertenze u více než 2 193 subjektů v amerických klinických studiích a u 2 976 subjektů v mezinárodních klinických studiích. Přibližně 36 % z celkového počtu léčených osob dostávalo přípravek COREG po dobu nejméně 6 měsíců. Většina nežádoucích účinků hlášených během léčby přípravkem COREG byla mírné až střední závažnosti. V amerických kontrolovaných klinických studiích přímo srovnávajících přípravek COREG v dávkách do 50 mg (n = 1 142) s placebem (n = 462) přerušilo léčbu pro nežádoucí účinky 4,9 % subjektů užívajících přípravek COREG oproti 5,2 % subjektů užívajících placebo. Ačkoli nebyl zjištěn žádný celkový rozdíl v míře přerušení léčby, ve skupině s karvedilolem bylo přerušení léčby častější pro posturální hypotenzi (1 % oproti 0). Celkový výskyt nežádoucích účinků v amerických placebem kontrolovaných studiích se zvyšoval se zvyšující se dávkou přípravku COREG. For individual adverse events this could only be distinguished for dizziness, which increased in frequency from 2% to 5% as total daily dose increased from 6.25 mg to 50 mg.

Table 2 shows adverse events in U.S. placebo-controlled clinical trials for hypertension that occurred with an incidence of greater than or equal to 1% regardless of causality and that were more frequent in drug-treated subjects than placebo-treated subjects.

Table 2. Adverse Events (%) Occurring in U.S. Placebo-Controlled Hypertension Trials (Incidence ≥1%, Regardless of Causality)a

Body System/ Adverse Event	COREG (n = 1,142)	Placebo (n = 462)
Cardiovascular
Bradycardia	2	–
Postural hypotension	2	–
Peripheral edema	1	–
Central Nervous System
Dizziness	6	5
Insomnia	2	1
Gastrointestinal
Diarrhea	2	1
Hematologic
Thrombocytopenia	1	–
Metabolic
Hypertriglyceridemia	1	–
a Shown are events with rate >1% rounded to nearest integer.

Dyspnea and fatigue were also reported in these trials, but the rates were equal or greater in subjects who received placebo.

V celosvětových otevřených nebo kontrolovaných studiích s přípravkem COREG u subjektů s hypertenzí nebo srdečním selháním byly jako možná nebo pravděpodobná souvislost s přípravkem COREG hlášeny následující nežádoucí účinky, které nebyly popsány výše.

Incidence větší než 0,1 % až menší nebo rovna 1 %

Kardiovaskulární: Periferní ischemie, tachykardie.

Centrální a periferní nervový systém:

Gastrointestinální:

Psychiatrické: Bilirubinémie, zvýšení jaterních enzymů (0,2 % pacientů s hypertenzí a0,4 % pacientů se srdečním selháním přerušilo léčbu z důvodu zvýšení jaterních enzymů) .

Psychiatrické: Nervozita, poruchy spánku, zhoršená deprese, zhoršená koncentrace,abnormální myšlení, paronirie, emoční labilita.

Respirační systém: Dýchací cesty: Astma .

Reprodukční, muži: Snížené libido.

Kůže a přídatné orgány: Pruritus, erytematózní vyrážka, makulopapulózní vyrážka, psoriaformní vyrážka,fotosenzitivní reakce.

Speciální smysly:

Močové ústrojí: Močový systém: zvýšená frekvence mikce.

Autonomní nervový systém:

Metabolické a nutriční funkce: Hypokalémie, hypertriglyceridémie.

Hematologické:

Následující příhody byly hlášeny v počtu menším nebo rovném 0.1 % subjektů a jsou potenciálněvýznamné: úplná AV blokáda, blokáda ramének, ischemie myokardu, cerebrovaskulární porucha, křeče, migréna, neuralgie, paréza, anafylaktoidní reakce, alopecie, exfoliativedermatitida, amnézie, krvácení do trávicího traktu, bronchospasmus, plicní edém, snížení sluchu,respirační alkalóza, zvýšení BUN, snížení HDL, pancytopenie a atypické lymfocyty.

Laboratorní abnormality

Během léčby přípravkem COREG bylo pozorováno vratné zvýšení sérových transamináz (ALT nebo AST). Míra zvýšení transamináz (2 až 3násobek horní hranice normy) pozorovaná během kontrolovaných klinických studií byla obecně podobná mezi subjekty léčenými přípravkem COREG a subjekty léčenými placebem. Při léčbě přípravkem COREG však bylo pozorováno zvýšení transamináz, které bylo potvrzeno opakovanou zkouškou. V dlouhodobé, placebem kontrolované studii u těžkého srdečního selhání měly osoby léčené přípravkem COREG nižší hodnoty jaterních transamináz než osoby léčené placebem, pravděpodobně proto, že zlepšení srdeční funkce vyvolané přípravkem COREG vedlo k menšímu přetížení jater a/nebo zlepšení průtoku krve játry.

COREG nebyl spojen s klinicky významnými změnami sérového draslíku, celkových triglyceridů, celkového cholesterolu, HDL cholesterolu, kyseliny močové, dusíku močoviny v krvi nebo kreatininu. U pacientů s hypertenzí nebyly zaznamenány žádné klinicky významné změny sérové glukózy na lačno; v klinických studiích srdečního selhání nebyla sérová glukóza na lačno hodnocena.

Postmarketingové zkušenosti

Při poregistračním užívání přípravku COREG byly zjištěny následující nežádoucí účinky. Vzhledem k tomu, že tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich četnost nebo stanovit příčinnou souvislost s expozicí léku.

Poruchy krve a lymfatického systému

Aplastická anémie.

Poruchy imunitního systému

Hypersenzitivita (např. anafylaktické reakce, angioedém, kopřivka).

Renal And Urinary Disorders

Urinary incontinence.

Respiratory, Thoracic, And Mediastinal Disorders

Interstitial pneumonitis.

Skin And Subcutaneous Tissue Disorders

Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis, erythema multiforme.

Read the entire FDA prescribing information for Coreg (Carvedilol)