Přežití u primární plicní hypertenze

V roce 1980 založil Národní institut zdraví (NIH) registr primární plicní hypertenze (PPH), který popisoval klinické charakteristiky onemocnění a jeho přirozený průběh po dobu 5 let.1 Medián přežití byl 2,8 roku, přičemž míra přežití činila 68 %, 48 % a 34 % po 1, 3 a 5 letech. Na základě údajů z tohoto registru byla vyvinuta rovnice zahrnující tlak v plicní tepně, tlak v pravé síni a srdeční index pro předpověď přežití.2

Deset let po uzavření registru NIH se intravenózní epoprostenol (Flolan, Glaxo-SmithKline) stal první léčbou pokročilé PPH schválenou Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA). Epoprostenol má antitrombotické vlastnosti související s jeho účinkem na krevní destičky, je silným vazodilatátorem systémových i plicních tepen a má pozitivní inotropní vlastnosti.3 První studie ukázaly, že intravenózní epoprostenol při krátkodobém podávání způsobuje vazodilataci důsledněji než blokátory kalciových kanálů. První randomizovaná klinická studie u PPH ukázala, že epoprostenol zlepšuje kvalitu života, hemodynamiku, toleranci cvičení a přežití po dobu 12 týdnů.4 Epoprostenol se stal standardem léčby pacientů s pokročilou PPH.

Vliv epoprostenolu na přirozený průběh PPH nebyl dosud plně charakterizován. Stále není známo, zda epoprostenol ovlivňuje průběh onemocnění, nebo poskytuje pouze dočasné klinické zlepšení. Cílem této studie bylo zhodnotit dlouhodobý vliv epoprostenolu na přežití u PPH a identifikovat faktory, které mohou předpovídat výsledek.

Metody

Rush Heart Institute, Centrum pro plicní srdeční onemocnění, vyvinul vlastní databázi pacientů, která shromažďuje specifické proměnné o každém pacientovi léčeném epoprostenolem. Tato studie zahrnovala konsekutivní pacienty s PPH léčené epoprostenolem v období od 1. listopadu 1991 do 31. prosince 2001. Diagnóza PPH byla stanovena podle kritérií registru NIH pro PPH.1 Všichni pacienti měli navzdory optimální medikamentózní léčbě funkční třídu (FC) III a IV podle New York Heart Association. Klinické údaje, výsledky zátěžových testů a srdečních katetrizací, které byly provedeny za účelem klinického hodnocení, byly získány ze zdravotnické dokumentace pacientů. Tento registr byl schválen Institutional Review Board v Rush-Presbyterian-St Luke’s Medical Center.

Treadmill exercise testing byl proveden podle Naughton-Balkeho protokolu. U všech pacientů byla měřena klidová hemodynamika, systémová a plicní arteriální saturace kyslíkem a srdeční výdej. Ve většině případů byla měřena hemodynamická odpověď na intravenózní výzvu adenosinem podle zavedeného protokolu.5 Pacienti, kteří reagovali na adenosin poklesem středního tlaku v plicní tepně na <30 mm Hg, byli léčeni blokátory kalciových kanálů. Pacienti zařazení do této studie byli tedy podle definice buď ti, kteří byli již dříve léčeni blokátory kalciových kanálů a u nichž nedošlo ke zlepšení, nebo ti, u nichž byla akutní odpověď na vazodilatační výzvu omezená do té míry, že by předpovídala selhání chronické léčby blokátory kalcia.

Léčba poprostenolem byla zahájena po zavedení Hickmanova katétru do podklíčkové nebo krční žíly a podávána kontinuálně pomocí přenosné infuzní pumpy (CADD 1 Model 5100HF, Pharmacia Deltec). Epoprostenol byl zahájen dávkou 2 ng/kg za minutu a během úvodní hospitalizace postupně zvyšován na maximální tolerovanou dávku. Ta byla dále zvyšována ambulantně v závislosti na příznacích plicní hypertenze a vedlejších účincích epoprostenolu. Pacienti léčení v období od listopadu 1991 do února 1996 dostávali epoprostenol v rámci otevřeného protokolu soucitného použití. Od února 1996 (po schválení FDA) byli pacienti léčeni po schválení zdravotní pojišťovnou pacienta.

Od roku 1991 do roku 1998 bylo naší strategií průběžně zvyšovat dávku epoprostenolu na maximální tolerovanou dávku. V roce 1998 se však ukázalo, že pacienti mohou mít nežádoucí následky příliš velkého množství epoprostenolu.3 Od tohoto okamžiku byla jejich dávka epoprostenolu upravována na základě pravidelných katetrizací srdce. Konkrétně pacientům, jejichž srdeční index byl v době kontrolní srdeční katetrizace nižší než normální, byla dávka nadále zvyšována. Pacientům, jejichž srdeční index byl v normálním rozmezí, byla od tohoto okamžiku ponechána konstantní dávka. Pacientům, jejichž srdeční index byl zjištěn nad normou, byla dávka snížena. Pro účely úpravy dávky jsme za normální rozmezí považovali 2,5 až 4,0 l/min na m2.

U většiny pacientů byla také použita konvenční terapie. Všem pacientům bez kontraindikací byla podávána antikoagulační léčba warfarinem. Diuretika byla volně předepisována a upravována. U pacientů, jejichž srdeční výdej byl snížen, byl předepsán digoxin. Pacientům s klidovou arteriální saturací kyslíkem pod 90 % byl předepsán kontinuální nosní kyslík a pacientům s hypoxemií při zátěži bylo doporučeno nosit při aktivitách nosní kyslík.

Naší praxí je provádět u pacientů léčených epoprostenolem pravidelně klinické hodnocení včetně zátěžového testu a katetrizace pravého srdce. Tyto výsledky byly zaznamenány v každém časovém bodě, kdy byly provedeny. Průměrná doba prvního kontrolního období byla 17±15 měsíců, druhého kontrolního období 30±13 měsíců, třetího kontrolního období 43±14 měsíců, čtvrtého kontrolního období 57±17 měsíců a pátého kontrolního období 68±19 měsíců. Životní stav byl u každého pacienta potvrzen k 31. prosinci 2001.

Statistická analýza

Datum první katetrizace bylo použito jako indexové datum pro stanovení přežití, které bylo vypočteno pomocí Kaplan-Meierových odhadů. Pacienti byli cenzorováni, pokud podstoupili transplantaci plic nebo elektivně přerušili podávání epoprostenolu. Pacienti, kteří zemřeli během prvních 30 dnů od zahájení podávání epoprostenolu, byli z analýzy přežití vyloučeni. Očekávané přežití bylo vypočteno pro každého pacienta na základě vzorce NIH P(t)=A(x,y,z), kde A(x,y,z)=EXP (0,007325x+0,0526y-0,3235z), x je střední tlak v plicní tepně, y je střední tlak v pravé síni a z je srdeční index.2 Pravděpodobnosti přežití v 1, 2 a 3 letech jsou dány následujícími údaji: P(1)=0,75A; P(2)=0,65A; a P(3)=0,55A.

Podíl pozorovaného přežití v každém časovém období byl porovnán s očekávaným přežitím pomocí χ2 analýzy. Pearsonova korelace byla použita ke stanovení vztahu mezi vazodilatační reakcí na adenosin a přežitím. Univariační analýza založená na modelu proporcionálních rizik byla použita ke zkoumání vztahu mezi přežitím a FC, hemodynamickými proměnnými a dávkou epoprostenolu. Hodnoty jsou uváděny jako průměr±SD. Ke stanovení hemodynamických prediktorů a vlivu dávky epoprostenolu jako spojité proměnné na celkové přežití byl použit Coxův regresní model. Logistická regresní analýza byla použita k vyhodnocení dávky jako skupinové proměnné a vlivu na přežití do prvního, druhého a třetího období sledování. Kaplan-Meierova analýza byla sestavena k analýze vlivu FC na počátku a po zahájení podávání epoprostenolu jako prediktoru přežití. Párové t testy byly použity ke zkoumání rozdílů v zátěžových testech mezi časovými obdobími u přežívajících pacientů s výsledky testů v každém časovém období.

Výsledky

Základní charakteristiky

Za sledované období bylo 162 pacientů s PPH, kterým byl zahájen příjem epoprostenolu. Jejich průměrný věk byl 42,2 roku, přičemž poměr žen a mužů byl 3:1. U 22 pacientů (13,6 %) byla identifikována familiární PPH. Čtyřicet šest procent z nich mělo FC III, zatímco 54 % mělo FC IV. Třináct pacientů (8,0 %) mělo PPH vyvolanou anorexigenem. Dvanáct pacientů (7,4 %) užívalo v době přechodu na intravenózní epoprostenol zkoušený analog prostacyklinu (subkutánní treprostinil) k léčbě PPH. Pacientky byly sledovány průměrně 36,3 ± 27,1 měsíce a medián 31,1 ± 27,1 měsíce (rozmezí 1 až 122). Sto dvacet sedm (78,4 %) pacientů podstoupilo před léčbou zátěžové testy. Průměrná doba cvičení byla 192±183 sekund.

Stodvacet sedm pacientů podstoupilo v době katetrizace pravého srdce před zahájením léčby epoprostenolem výzvu intravenózním adenosinem (tabulka 1). Devět pacientů výzvu nepodstoupilo, protože je lékař vyhodnotil jako příliš nemocné. Třináct pacientů bylo z různých důvodů vyzváno k podání jiného přípravku a 13 pacientů podstoupilo výzvu k podání vazodilatancia v době předchozí katetrizace a byli vyhodnoceni jako nonrespondéři. Adenosin způsobil pokles plicní cévní rezistence o 21 % (rozmezí -20 % až 64 %).

Dávkování epoprostenolu

Výsledky

K 31. prosinci 2001 zemřelo 70 pacientů (43,2 %) a 11 pacientů (6,8 %) podstoupilo transplantaci plic nebo srdce a plic Tři pacienti dobrovolně vysadili epoprostenol. U jedné pacientky se stav zlepšoval po dobu 3 let, ale nakonec došlo k refrakternímu selhání pravé komory a pacientka se rozhodla přerušit podávání epoprostenolu, aby urychlila svou smrt, která nebyla pro účely této analýzy cenzurována. U 1 pacientky byl epoprostenol přechodně přerušen, což vedlo k jejímu úmrtí, které nebylo cenzurováno.

Vliv léčby epoprostenolem na funkční třídu, zátěž, hemodynamiku a přežití

Párová srovnání byla provedena mezi FC na počátku a v 1. období. U 115 pacientů, kteří byli hodnoceni v období 1, došlo k významnému zlepšení FC z průměrné hodnoty 3,50 na 2,50 (P<0,001). Z pacientů, kteří měli na počátku FC III, se 15,5 % zlepšilo na FC I, 56,9 % se zlepšilo na FC II a 27,6 % zůstalo v období 1 na FC III. Z pacientů, kteří měli v době prezentace FC IV, se 1,8 % zlepšilo na FC I, 19,3 % se zlepšilo na FC II, 68,4 % se zlepšilo na FC III a 10,5 % zůstalo na FC IV v období 1.

Párová data o cvičení byla k dispozici u 87 pacientů na začátku a v období 1. Doba cvičení se zlepšila z 217±192 sekund na 432±282 sekund (P<0,0001). U podskupiny 47 pacientů zkoumaných do období 3 se doba cvičení zlepšila z 311±220 sekund na počátku na 578±305 sekund v období 1 a na 658±265 sekund v období 2 (P<0,001), ale zůstala nezměněna na 620±279 sekund v období 3 (obrázek 1).

One hundred fifteen patients underwent right heart catheterization at period 1 and showed a significant improvement in hemodynamics (Table 2). The hemodynamics from a subset of 61 patients who had assessments through period 3 showed similar improvements in between periods 1 and 2 but no additional changes over period 3 (Figure 2).

The observed survival was compared with the predicted survival based on the NIH registry equation. Pozorované přežití v 1, 2 a 3 letech bylo 87,8 %, 76,3 % a 62,8 % a bylo významně vyšší než očekávané přežití 58,9 %, 46,3 % a 35,4 % (P<0,001 ve všech časových bodech, χ2 analýza) (obrázek 3). Pozorované přežití ve 4. a 5. roce bylo 56 %, resp. 47 %.

Vliv dávky epoprostenolu a souběžné medikace na přežití

Při použití Coxova regresního modelu dávky jako spojité proměnné jsme nezjistili žádný významný vztah mezi přežitím a dávkou epoprostenolu (OR 0,998; 95% CI, 0,99 až 1,01; P≥0,05). Vzhledem ke dvěma strategiím dávkování, které byly používány před rokem 1998 a po něm, jsme porovnávali, zda existuje rozdíl v přežití pacientů léčených od roku 1998 ve srovnání s pacienty léčenými od roku 1991. Nebyl zjištěn žádný rozdíl (OR 1,4; P>0,05).

Souběžná medikace byla rovněž zkoumána nezávisle, aby se zjistilo, zda existuje nějaký zjistitelný vliv na přežití. Nebyl zjištěn žádný statisticky významný rozdíl ve výsledcích u těch pacientů, kteří užívali warfarin, digoxin, diuretika nebo blokátory kalciových kanálů.

Základní prediktory přežití při léčbě epoprostenolem

Tabulka 3 zobrazuje výsledky univariační analýzy klinických proměnných na počátku a v období sledování 1, které predikovaly přežití. Výchozí doba cvičení (P=0,03) a změna plicní cévní rezistence s výzvou adenosinu (P=0,023) byly prediktivní. Jediným hemodynamickým měřením, které predikovalo přežití, byl tlak v pravé síni (P=0,001). Kaplan-Meierova analýza ukázala významný rozdíl mezi pacienty, kteří měli v době prezentace FC III a FC IV (obrázek 4, P=0,0001 podle log-rank testu). U pacientů, kteří měli na počátku FC III, bylo zaznamenáno 81% a 70% přežití po 3, resp. 5 letech, což je podstatně lepší přežití než u pacientů v registru NIH. U pacientů, kteří se prezentovali jako FC IV, bylo přežití po 3 a 5 letech 47 %, resp. 27 %.

Prediktory přežití v 1. sledovacím období

Z pacientů, kteří přežili do 1. sledovacího období, měli pacienti s FC I nebo II 3leté a 5leté přežití 89 % a 73 % ve srovnání s 62 % a 35 % u pacientů s FC III. Pacienti, kteří byli v období 1 v kategorii FC IV, měli 42% přežití ve 2 letech a 0% přežití ve 3 letech (P<0,001) (obrázek 5). U pacientů, kteří přežili do období 1, jsme také analyzovali hemodynamické proměnné, které by mohly předpovídat následné přežití. Změna srdečního indexu (P=0,024) a středního tlaku v plicnici (P=0,001) byla významně spojena s přežitím, stejně jako změna doby cvičení (P=0,013).

Morbidita léčby epoprostenolem

Jedním z hlavních omezení chronické léčby epoprostenolem je morbidita spojená s chronickým zavedením katétru. Za celé sledované období se u našich pacientů vyskytlo 119 lokálních infekcí v místě výstupu (0,24 na osobu za rok), 70 epizod sepse (0,14 na osobu za rok), 10 infekcí tunelu (0,02 na osobu za rok) a 72 případů, kdy musel být katétr vyměněn (0,15 na osobu za rok). Čtyři pacienti zemřeli na sepsi, která mohla souviset s katétrem, a 1 pacient zemřel po přerušení infuze epoprostenolu.

Diskuse

Primární plicní hypertenze představuje progresivní plicní vaskulopatii. Její přirozený průběh v době, kdy neexistovala účinná léčba, byl dobře definován v registru NIH o PPH.2 Přežití pacientů zřejmě souvisí se schopností pravé komory přizpůsobit se chronicky zvýšenému tlaku v plicnici. To se odráží v tlaku v pravé síni (měřítko diastolické funkce pravé komory) a srdečním indexu (měřítko systolické funkce pravé komory), hemodynamických parametrech, které se ukázaly být nejsilnějšími prediktory výsledku.2 Kromě toho FC také silně predikoval výsledek, jak bylo pozorováno ve studiích městnavého srdečního selhání. Kvantitativní měření fyzické aktivity nebylo v registru NIH provedeno, ale bylo provedeno v úvodní klinické studii hodnotící epoprostenol u PPH a bylo zjištěno, že rovněž predikuje přežití.4

Naše studie ukazuje, že chronická intravenózní léčba epoprostenolem významně prodlužuje přežití u pacientů s PPH. Ačkoli naše pozorování nebylo založeno na randomizované klinické studii, dlouhodobá randomizovaná klinická studie s epoprostenolem již není z etického hlediska možná vzhledem k vysoké mortalitě pacientů s pokročilou PPH. Nicméně použití registru NIH jako náhražky přirozeného průběhu PPH bylo ověřeno jako přijatelné srovnání.6 Naše studie také potvrzuje krátkodobá pozorování vlivu epoprostenolu na zlepšení kvality života, výkonnosti při cvičení a hemodynamiky.4 Zajímavé je, že k většině zlepšení výkonnosti a hemodynamiky dochází během prvních 12 až 18 měsíců, poté se zlepšuje jen málo.

Tato studie se také zabývala titrací dávky epoprostenolu. Na počátku 90. let 20. století se mělo za to, že tolerance k epoprostenolu vyžaduje neustálé zvyšování dávky. Naše údaje tento názor vyvracejí. Prokázali jsme, že titrace dávky na srdeční index v normálním rozmezí umožňuje pokračující klinický a hemodynamický přínos.

Bylo zjištěno, že zátěžový test s použitím Naughton-Balkeho protokolu rovněž předpovídá přežití. Ze základních hemodynamických parametrů, u nichž byla v registru NIH zjištěna predikce přežití, byl u pacientů léčených epoprostenolem prediktivní pouze tlak v pravé síni. Stejně jako v registru NIH souviselo přežití s FC v době zahájení léčby epoprostenolem, což je důležité vzít v úvahu vzhledem k jiným léčebným postupům, které jsou v poslední době k dispozici. Akutní odpověď na intravenózní adenosin rovněž předpovídala chronické účinky epoprostenolu. Protože adenosin má podobné vlastnosti jako epoprostenol, předpokládalo se, že bude odrážet hemodynamické účinky, které lze očekávat od chronické léčby. Testování adenosinu může poskytnout náhled na dlouhodobou odpověď na epoprostenol u daného pacienta. Je pravděpodobné, že pacienti, kteří reagují lépe, mají méně pokročilé onemocnění.

Přínos epoprostenolu byl nejvíce patrný v 1. období, poté již docházelo k malému postupnému zlepšování. Klinické zhoršování však bylo zpomaleno, což naznačuje, že vzhledem k progresivní povaze onemocnění existuje trvalý přínos. Zlepšení tolerance zátěže a hemodynamiky přineslo důležité prognostické informace. Kromě toho přežití vysoce korelovalo s FC v období sledování 1. Tato pozorování ovlivnila naše doporučení týkající se transplantace plic. Na základě našich údajů, pokud pacient vykazuje podstatné zlepšení tolerance cvičení a hemodynamiky a má FC I nebo II při prvním sledování, doporučujeme, aby byl zařazen do neaktivního stavu pro transplantaci plic. Pacienti, kteří mají při prvním kontrolním vyšetření FC IV, by měli být transplantováni, jakmile budou orgány k dispozici. Doporučení pro pacienty, kteří jsou při prvním kontrolním vyšetření FC III, musí být individuální.

Epoprostenol má několik farmakologických vlastností, které by měly příznivě ovlivnit PPH. Je to silný vazodilatátor systémového a plicního cévního řečiště a v tomto ohledu by měl akutně i chronicky snižovat tlak v plicní tepně. Epoprostenol se však používá pouze u pacientů, kteří jsou považováni za rezistentní k vazodilataci, a proto by bylo překvapivé pozorovat velký účinek na tlak v plicní tepně. V našem souboru byl počáteční průměrný pokles tlaku v plicní tepně 8 mm Hg (13 %) a v průběhu času se nezvyšoval. Epoprostenol má také silné antitrombotické vlastnosti především svým působením na agregaci krevních destiček. Prakticky všichni pacienti léčení epoprostenolem však dostávají warfarin, což je léčba, která je spojena s výhodou v přežití. Je tedy nepravděpodobné, že by epoprostenol tímto mechanismem významně ovlivňoval průběh onemocnění.

Vliv na srdeční výdej je však poměrně výrazný a koreluje s dlouhodobým přežitím. Vzhledem k tomu, že pacienti s PPH mají obvykle nízký srdeční výdej, přispívá zlepšení srdečního výdeje pravděpodobně k lepšímu výsledku. Tento inotropní účinek je však v rozporu s inotropní léčbou ve studiích městnavého srdečního selhání7-10 a vyžaduje další pochopení jedinečného mechanismu účinku epoprostenolu na selhávající pravou komoru. Epoprostenol má také dramatický účinek na výkon při cvičení. Protože hemodynamika je reprezentativní pouze pro klidový stav, domníváme se, že je nezbytné provést také hodnocení fyzické zátěže těchto pacientů. A konečně, koncept cévní remodelace byl popsán u mnoha cévních onemocnění. Protože bylo prokázáno, že epoprostenol a jeho analogy mají inhibiční vlastnosti na růst hladkých svalových buněk v kultuře, zůstává možné, že se jedná o další potenciální mechanismus účinku.11

Kromě toho, že je léčba epoprostenolem nákladná, hlavní morbiditou spojenou s léčbou epoprostenolem jsou infekce způsobené Hickmanovým katétrem. Zkušenosti našeho centra s mírou výskytu infekcí jsou menší než v dříve publikovaných studiích, ale stále se jedná o hlavní zdroj morbidity.4,12,13 Za zmínku stojí, že nebyla zaznamenána žádná chronická morbidita na žádný orgánový systém (např. mozek, játra, ledviny nebo kostní dřeň).

Tato observační studie má několik omezení. Ve srovnání s kohortou z registru NIH byla naše skupina mnohem více nemocná. Dvacet devět procent pacientů v registru NIH mělo FC II, zatímco u žádného z našich pacientů tomu tak nebylo. Tuto skutečnost jsme upravili použitím rovnice NIH k předpovědi přežití každého pacienta namísto použití údajů o celkovém přežití z registru NIH. Pacienti podstoupili vyšetření (zátěžové vyšetření a katetrizaci pravého srdce) z klinických indikací a v četnosti těchto vyšetření byla určitá variabilita. U některých bylo testování omezeno z logistických důvodů (úhrada pojištění nebo bydliště vzdálené od našeho centra). Následné testování podstoupili pouze pacienti, kteří přežili, což může příznivě zkreslovat výsledky. Kromě toho se naše postupy během desetiletého období této studie vyvíjely. V prvních 5 letech jsme neobdrželi zátěžové testy nebo hemodynamiku tak důsledně jako ve druhých 5 letech. V průběhu sledovaného období se také změnila naše strategie dávkování.

Shrnem lze říci, že chronický intravenózní epoprostenol je účinnou léčbou, která zlepšuje dlouhodobou kvalitu života a přežití pacientů s PPH. Zda budou mít podobný příznivý účinek i novější analogy prostacyklinu podávané prostřednictvím alternativních podávacích systémů nebo nové třídy terapií k léčbě PPH, je třeba teprve posoudit.

Poznámky