Přivést všechny k jednacímu stolu – poznatky z mezinárodní konference Nadace Phelan-McDermidova syndromu 2018

Nadaci PMSF tvoří 974 členů z USA a 1054 mezinárodních členů

Nadaci PMSF tvoří celkem 974 členů z USA a 1054 mezinárodních členů. Phelan-McPosium 2018 se zúčastnilo 183 rodin a 35 výzkumných pracovníků, kteří přijeli z USA a 11 zahraničních zemí včetně Austrálie, Brazílie, Kanady, Francie, Velké Británie, Irska, Malajsie, Norska, Španělska, Jižní Afriky a Venezuely (tabulka 1). V roce 2018 se konference a Phelan-McPosium zúčastnilo 13 zástupců pacientů (včetně autora GB) z globálních partnerských organizací. Na konferenci Phelan-McPosium prezentovali svou práci odborníci z domácích i zahraničních pracovišť spolu s dobrovolníky z řad rodičů (tabulka 2). PMSF poskytla finanční pomoc čtyřem zahraničním rodinám (Španělsko, Francie, Malajsie a Irsko) na pokrytí nákladů na registraci a ubytování. Regionální zástupci (včetně autora DL) se na konferenci setkali, aby se podělili se skupinou o témata, která je zajímají. PMSF pokračuje ve zlepšování infrastruktury organizace s cílem podpořit co nejvíce rodin a vyplnit komunikační mezeru mezi všemi zúčastněnými stranami.

Zasedání 1: Aktuální informace o klinických studiích, Joe Buxbaum, PhD, Icahn School of Medicine at Mount Sinai

Toto zasedání přezkoumalo základy translační vědy, poskytlo předběžné a zveřejněné výsledky z nedávných klinických studií a informovalo účastníky o budoucích směrech. PMS spolu s komplexem tuberózní sklerózy a syndromem hamartomového nádoru PTEN tvoří Konsorcium pro vývojové synaptopatie sítě klinického výzkumu vzácných onemocnění. Díky podpoře tohoto konsorcia provedla PMSF studie přirozené historie, které identifikovaly biomarkery a položily základ pro testování nových terapeutik v klinických studiích na více místech. Na základě výzkumu zvířecího modelu PMS, který prokázal nezralý vývoj neuronálních synapsí, se jako možná léčba objevil inzulinu podobný růstový faktor (IGF-1), látka, která podporuje zrání synapsí. IGF-1 je v současné době schválen FDA pro použití u dětí s nedostatkem růstového hormonu. Bylo prokázáno zlepšení mozkových funkcí u zvířecích modelů léčených IGF-1 a zlepšení opakovaného chování v malé pilotní studii u pacientů s PMS . Dalším krokem je provedení rozsáhlejší klinické studie, která by zkoumala bezpečnost a snášenlivost IGF-1 u pacientů s PMS a také posoudila účinnost pomocí baterie neurobehaviorálních škál. Dr. Buxbaum také zhodnotil probíhající klinické studie zabývající se účinností oxytocinu na sociální deficity a deficity pozornosti (NCT02710084) a klinickou studii fáze I infuze AMO-01 pro léčbu epilepsie u adolescentů s PMS (NCT03493607). AMO-01 je inhibitor dráhy Ras-ERK, který byl vyvinut po pozorování nadměrné aktivity dráhy ERK u myší Shank3. Sloučenina AMO-01 zachránila fenotyp u myší Shank3, včetně záchvatové aktivity . Přehled této klinické studie a dalších je uveden v tabulce 3.

Diskuze o tabulce odhalila obavy v následujících hlavních tématech: 1) přání studií se zahrnutím širšího věkového rozpětí, 2) umístění a náklady na studie, 3) obavy o bezpečnost účastníků studií, 4) přesvědčení, že studie jsou důležité a přinášejí rodinám naději, a 5) nedostatečná informovanost o aktivních studiích (viz obr. 1). 1). Panelová diskuse se těchto témat dotkla. Panel dal rodinám možnost seznámit se s aktivními studiemi na www.clinicaltrials.gov i se zdlouhavým procesem schvalování léků v USA. Kromě toho panel zhodnotil primární cíle úřadu FDA přinést pacientům bezpečné a účinné léky, což vyžaduje přísné a dobře navržené studie, které tento proces urychlí.

Zasedání 2: Epilepsie, Jimmy Holder, MD, PhD, Baylor College of Medicine

Tato sekce poskytla přehled o semiologii záchvatů, definicích a pracovním postupu a také přehled publikované literatury o epilepsii u PMS. Ve 12 retrospektivních studiích epilepsie u PMS je uváděna prevalence 14 až 70 % a v jedné prospektivní studii 41 % . Jedna studie naznačuje, že riziko epilepsie se může zvyšovat s věkem s prevalencí 60 % u pacientů ve věku 18 let ve srovnání s 30 % všech revidovaných pacientů v jedné kohortě . V sérii případů šesti italských pacientů se syndromem delece 22q13.3 měla 3/6 epilepsii (i když jeden s anamnézou meningitidy), 1/6 nesla deleci, která nezahrnovala SHANK3, a všech 6 mělo „benigní průběh“, jak popisují autoři . Holder et al analyzovali klinické údaje 24 pacientů s PMS ve své praxi a uvádějí výskyt alespoň jednoho záchvatu za život u 46 % (11 z 24) s průměrným věkem nástupu 5,2 roku (rozmezí 14 měsíců až 14 let). Záchvatová zátěž se pohybovala od 1 do 100 záchvatů denně a nejčastějším typem záchvatu byla atypická absence, i když byly hlášeny také generalizované tonicko-klonické, atonické, myoklonické a fokální záchvaty. Status epilepticus byl hlášen u 20 % pacientů a 18 % splňovalo také kritéria pro Lennox-Gastautův syndrom. EEG bylo abnormální u 67 % pacientů: 1) zpomalení nebo absence dominantního okcipitálního rytmu (42 %), 2) fokální hrotové a vlnové výboje (38 %) a 3) generalizované hrotové a vlnové výboje (19 %). Nebyla zjištěna žádná korelace mezi abnormalitami MRI mozku a abnormální elektrickou aktivitou na EEG . Předběžné údaje ze studií funkční MRI u PMS odhalují řídké asociační sítě ve srovnání s normálními kontrolami, ale studie stále probíhají. Nebyl zjištěn žádný specifický lék proti záchvatům, který by byl lepší. Na závěr Dr. Holder zhodnotil nepublikované předběžné údaje získané v rámci probíhající studie přirozené historie PMS, která provedla longitudinální analýzu EEG u 16 pacientek s PMS a zjistila, že 43 % z nich má epilepsii. Nejčastěji pozorovanou abnormalitou je generalizované zpomalení. Zajímavé je, že prevalence epileptiformních výbojů na EEG se zvýšila na 75 % při prodloužení EEG záznamů přes noc ve srovnání s 25 % běžných EEG, ale na žádném z těchto EEG záznamů nebyl zachycen záchvat (nepublikované údaje). V neposlední řadě existují údaje, které naznačují, že pacienti, kteří jsou nositeli bodové mutace SHANK3, mohou být náchylnější k záchvatům .

Diskuze u stolu odhalila obavy napříč následujícími hlavními tématy: 1) obavy z identifikace a léčby záchvatů, 2) obavy z načasování a indikace EEG a MRI, 3) nejasnosti ohledně interpretace výsledků EEG, 4) zátěž spojená s přesným zaznamenáváním a evidencí záchvatů, 5) zájem o vztah mezi záchvaty a vývojovou regresí, pubertou a věkem nástupu a konečně 6) obavy z toho, jak by epilepsie mohla ovlivnit jejich rodinu (viz obr. 2). Panelová diskuse se těchto témat dotkla. Panel uvedl, že chybí důkazy o jakékoli korelaci mezi věkem nástupu záchvatů a pubertálními změnami. Neexistuje žádný jasný věk, ve kterém jsou pacientky s PMS vystaveny vyššímu nebo nižšímu riziku vzniku záchvatů. Dále je u mnoha poruch, kromě PMS, stále zkoumána role výsledků EEG v péči o pacienty s neurovývojovými poruchami. Prozatím je třeba EEG interpretovat v kontextu přítomných symptomů jednotlivých pacientů a může se časem skutečně normalizovat. V této oblasti je zapotřebí dalšího výzkumu. Panel se zabýval také otázkami týkajícími se role kanabidiolu u PMS a shodl se, že by to bylo hodné budoucího zkoumání, i když upozornil, že je důležité pečlivě sledovat hladiny souběžně užívaných léků.

Zasedání 3: Náročné chování, Nathan Call, MD, Emory University School of Medicine

Toto zasedání poskytlo přehled náročného chování, se kterým se obecně setkává mnoho rodin postižených neurovývojovým postižením. Dr. Call uznal, že poruchy chování jsou rozšířené napříč mnoha poruchami, ale poznamenal, že přesnou prevalenci je obtížné zjistit sekundárně kvůli subjektivitě hlášení. Pozoruhodné je, že problémy s chováním mohou mít negativní dopad jak na jedince, tak na pečovatele. U jedince může agresivita a podrážděnost vést k fyzickému poškození a stigmatizaci a vyloučení z komunity . Pro pečovatele mají tyto problémy s chováním negativní dopad na fungování rodiny, snižují manželskou spokojenost, vedou k vyšší míře problémů s chováním u sourozenců a v konečném důsledku mohou vést k nezaměstnanosti rodičů . Dr. Call se rovněž zabýval dvěma základními přístupy k intervenci: psychofarmakologií a behaviorální terapií. Iwata a kol. se snažili porozumět funkci chování a vyvinuli model „léčby založené na funkci“. V tomto modelu se léčebný tým snaží porozumět účelu, kterému chování u daného jedince slouží, a rozděluje chování do dvou širokých kategorií: 1) sociální chování, které ke splnění cíle vyžaduje další osobu (např. potřebuji, aby mi máma přinesla sušenku), nebo 2) automatické chování, které ke splnění cíle nevyžaduje nikoho dalšího (např. mlátím se do hlavy, protože je to příjemné). Více než 40 let výzkumu a více než 170 publikací ve více než 25 časopisech přineslo nepřesvědčivé výsledky s omezenou možností zobecnění, což bylo způsobeno malými velikostmi vzorků a tendencí publikovat pouze pozitivní výsledky. Na závěr Dr. Call zhodnotil několik oblastí probíhajícího výzkumu v oblasti léčby piky, enkoprézy a vývoje nositelných zařízení určených k detekci agrese kvantifikovatelným způsobem. V případě piky Call a kol. použili model léčby založený na funkcích a prokázali zlepšení piky u 13 dětí s vývojovými poruchami, které byly sledovány v programu závažného chování v Marcus Autism Center . Jeho skupina také prokázala významné zlepšení enkoprézy pomocí multidisciplinárního přístupu po 4 týdnech intenzivní terapie u malé skupiny 20 pacientů . Plánují rozšíření na větší skupinu 150 pacientů s poruchou autistického spektra . V neposlední řadě jeho skupina spolupracuje s biotechnologickými inženýry na návrhu nositelného zařízení, které bude rozlišovat mezi agresivními a neagresivními pohyby. Předběžné výsledky ukázaly celkovou přesnost 80,3 %, specifičnost 41,5 % a citlivost 95,4 %. Tato studie probíhá (NIH R21 MH104363).

Diskuze u stolu odhalila obavy napříč následujícími hlavními tématy: 1) obecné obavy z agresivity a agitovanosti od bití/kousání až po křik/záchvaty smíchu, 2) obavy z učení na toaletu, 3) zvládání piky, 4) důležitost spolupráce s behaviorálním terapeutem na nových strategiích a identifikaci spouštěčů, 5) obavy o bezpečnost jejich dítěte a konečně 6) pocit ostrakizace ze společnosti (viz obr. 3). Údaje z průzkumu PollEverywhere navíc ukázaly, že rodiny/pečovatelé se v případě problémů s náročným chováním nejčastěji obracejí o podporu na manžela/manželku a behaviorálního terapeuta (viz obr. 4). Panelová diskuse se dotkla těchto témat a zaměřila se především na učení na toaletu, analýzu spouštěčů chování a zvládání piky. Dr. Call shrnul přístup, který uplatňuje Marcus Autism Center, včetně dvoutýdenního hospitalizačního programu zaměřeného na toaletu, který je založen na pozitivním posilování úspěšných pokusů o toaletu. Úzce také spolupracují s kolegy z gastroenterologie, aby řešili základní fyziologickou příčinu inkontinence. Panel také zdůraznil všudypřítomnost tohoto problému u mnoha vývojových poruch, včetně syndromu křehkého X, u kterého 20 % pacientů nedosáhne samostatné toalety do 18 let věku, a bylo zjištěno, že to koreluje s jejich schopností komunikovat. U neverbálních pacientů může být zapotřebí více strukturovaných toaletních režimů. Dr. Call také zhodnotil přístup Marcus Autism Center k problematice pica, který spočívá v tom, že děti s postižením učí vyměňovat nepotravinové předměty za hodnotné předměty, jako je například oblíbená svačina. Finally, the panel reinforced the importance of carefully analyzing behaviors which seem unprovoked as many of these seemingly random acts are still an attempt to communicate a need.

Session 4: Genetics 101, Pilar Magoulas, MS, GC, Texas Children’s hospital

V této sekci Pilar Magoulas shrnula základní genetické pojmy včetně terminologie chromozomálního uspořádání, typů genetických variant a metodik dostupných pro genetické testování. Věnovala se také přehledu genetiky PMS, konkrétně. Většina (80 %) jedinců s PMS nese deleci zahrnující dlouhé raménko chromozomu 22 (22q13.3) a zbývajících 20 % tvoří prstencové formace nebo translokace. Průměrná velikost delece je 4,5 Mb. V této oblasti se nachází až 108 genů a větší delece obvykle zahrnují více genů. Je dobře známo, že minimální kritická oblast pro projevy příznaků PMS zahrnuje gen SHANK3. Je sporné, zda by delece, které ušetří SHANK3, měly být klasifikovány jako PMS. SHANK3 kóduje protein, který je důležitý pro vývoj neuronálních synapsí. Ztráta jedné funkční kopie SHANK3 stačí k tomu, aby způsobila neurologickou dysfunkci, která se projeví jako obtíže s učením, mentální postižení, opoždění řeči a problémy s chováním.

Diskuze u stolu odhalila obavy napříč dvěma hlavními tématy: 1) důležitost genetického poradenství pro pochopení jejich genetických zpráv a odhadovaného rizika pro ostatní členy rodiny a 2) korelace genotyp-fenotyp (obr. 5). Hlavní obavy rodičů se týkaly toho, kdy bylo indikováno testování rodičů. Většina rodin se shodla na tom, že spolupráce s genetickými poradci je cenná pro interpretaci genetických zpráv a pro indikaci testování dalších členů rodiny, včetně testování rodičů. Mnoho rodin se také zajímá o roli dalších genů v této oblasti, ačkoli panel odborníků vysvětlil, že naprostou většinu symptomů souvisejících s PMS lze vysvětlit dysfunkcí SHANK3. Panel rovněž zdůraznil význam účasti v mezinárodním registru PMS pro další zkoumání korelací mezi genotypem a fenotypem, který kromě toho, že slouží jako referenční zdroj pro budoucí klinické studie, slouží k vytváření hypotéz pro systematické studium… Na závěr rodiny diskutovaly o dostupných typech genetického testování se zaměřením na možnosti prenatálního testování. Panel odborníků přezkoumal v současnosti dostupné testy včetně amniocentézy nebo odběru vzorků choriových klků, které mohou testovat známé familiární mutace. Neinvazivní prenatální testování (NIPT), krevní test matky k detekci fragmentů fetální DNA, je však k dispozici pouze pro běžné trizomie a vybrané mikrodelece o délce alespoň 7 Mb.

Zasedání 5: Gastrointestinální dysfunkce, Kent Williams, MD, Nationwide Children’s, gastroenterolog

V tomto zasedání dr. Williams poskytl přehled běžných gastrointestinálních komplikací spojených s neurovývojovými poruchami, zejména zácpy, která postihuje více než polovinu pacientů v jeho GI klinice pro poruchy autistického spektra. Zdůraznil, že je důležité rozpoznat příznaky zácpy: tvrdá konzistence, nadměrně velká stolice, namáhavé nebo bolestivé vyprazdňování, inkontinence stolice a snížená frekvence vyprazdňování. Zdůraznil, že neléčená zácpa může v extrémních případech vést k megarektu a může být spojena se zhoršováním problémů s chováním. Dr. Williams shrnul běžné zákroky používané ke zvládnutí chronické zácpy, včetně projímadel, stimulancií a nakonec i postupů, jako je antegrádní klystýrová terapie a botoxové injekce análního svěrače. Nakonec se Dr. Williams zabýval obavami ze souvislostí mezi přípravkem Miralax a neuropsychiatrickými příznaky, jako jsou záchvaty, třes, obsedantně-kompulzivní chování a labilita nálad. Ve studii celonárodní nemocnice vědci prokázali, že podávání PEG 3350 (aktivní sloučenina v přípravku Miralax), nebylo spojeno s trvalým zvýšením hladiny glykolů. Analyzovali vzorky krve dětských pacientů vystavených působení PEG 3350 (n = 9) a porovnali je s neexponovanou kontrolní skupinou (n = 18). U všech účastníků studie byly zjištěny hladiny ethylenglykolu a di-ethylenglykolu. Důležité je, že podle jejich údajů by 10kg dítě muselo za jediný den zkonzumovat 1 l vody smíchané s 50 kapslemi Miralaxu, aby dosáhlo toxických hladin expozice ethylenglykolu . Dr. Williams uzavřel své zasedání přehledem předběžných údajů, které naznačují, že pacienti s autismem mají jedinečný profil mikrobiomu, což je oblast výzkumu zralá pro objevení biomarkerů.

Diskuze u stolu odhalila obavy ve čtyřech hlavních tématech: 1) diagnostika a léčba zácpy 2) vztah mezi zácpou a chováním, 3) používání probiotik a specializovaných diet a 4) učení na toaletu (obr. 6). Většina rodin se shodla na tom, že zácpa představuje významný problém, který ovlivňuje jejich každodenní život, a že chování má tendenci se zhoršovat, když je zácpa pod špatnou kontrolou. Jak bylo diskutováno v jiných sezeních, opět se řešily potíže s nácvikem toalety. Během diskusí u stolu si rodiny prohlédly různé používané doplňky stravy a speciální diety, nicméně během odborné části zasedání byly rodiny upozorněny na nedostatečnou regulaci probiotického průmyslu ze strany FDA a na důležitost spolupráce s registrovaným dietologem při zavádění restriktivní diety. Dále panel vyzval rodiny k promyšlené analýze cílených výsledků chování v určitém časovém intervalu, aby bylo možné posoudit účinnost těchto intervencí, které jsou obecně málo rizikové, ale mohou rodině způsobit finanční stres a zátěž. Vzhledem k tomu, že o zasedání o dysfunkci trávicího traktu byl tak velký zájem, souhlasili výzkumníci se setkáním s malými skupinami rodin, seskupenými podle věku jejich dítěte, aby se dozvěděli více o problémech, kterým čelí.

Session 6: Developmental Regression, Jon Bernstein, MD, PhD, Stanford University School of Medicine

V této session Dr. Bernstein provedl přehled publikované literatury o vývojové regresi u PMS. Podle definice NIH Genetic and Rare Disease Information Center „vývojová regrese označuje stav, kdy děti… začínají ztrácet dovednosti, které si osvojily, a vývojové milníky, kterých dosáhly“ . Vývojová regrese je v literatuře o PMS hojně uváděna, nicméně typický věk nástupu a korelace mezi komorbidními neurologickými stavy zůstávají neobjasněny. Ve 13 publikacích, které se zabývají regresí nebo psychiatrickými komorbiditami u PMS, je nástup regrese velmi variabilní a nekonzistentně hodnocen ve vztahu k lékařským komorbiditám a genotypu . Dr. Bernstein vyslovil hypotézu, že vývojová regrese může mít u PMS jedinečný profil a je zapotřebí dalšího výzkumu k objasnění vztahu mezi regresí a lékařskými komorbiditami a genotypem, jakož i možných intervencí.

Diskuze u stolu odhalila obavy v pěti hlavních tématech: 1) obavy z regrese a přání mechanismů prevence, 2) prevalence regrese mezi účastníky, 3) jak definovat regresi a 4) souvislost mezi regresí a lékařskými stavy (obr. 7). Vývojovou regresi hlásily především rodiny se staršími dětmi (0/6 raného dětství, 3/6 pozdního dětství, 3/20 dospívajících, 13/19 dospělých) a žádná z údajně ztracených dovedností nebyla nikdy obnovena. Kolem způsobu klasifikace a identifikace regrese panovaly velké nejasnosti a většina se shodla, že je snazší identifikovat regresi u jedinců, kteří dosáhli vyšší úrovně neurokognitivních funkcí. Dále panel připustil, že v současné době nemá obor možnost regresi zabránit, ale navrhl, že udržení odpovídajícího zdravotního stavu a včasná identifikace mohou zlepšit výsledky. Závěrem se panel shodl, že k pochopení tohoto vztahu a zavedení vhodného dohledu je zapotřebí dalšího zkoumání korelace mezi regresí a genotypy.

Všem účastníkům konference byl po skončení konference elektronicky zaslán dotazník. Odpovědělo 85 respondentů, což představuje přibližně 50 % účastníků. Z 85 respondentů se 90 % zúčastnilo McPosia, 96 % rozhodně souhlasilo nebo souhlasí s tím, že byli celkově spokojeni se svou zkušeností, a 80 % respondentů bylo velmi spokojeno nebo spokojeno s formátem McPosia. V komentářích někteří respondenti vyzdvihli přínos přítomnosti výzkumného pracovníka a/nebo lékaře u každého stolu. Mezi tři nejčastěji hodnocená témata McPosia jako „kriticky důležité otázky“ patřily dysfunkce trávicího traktu (65 %), regrese (46 %) a genetika (37 %).