Proč nová imunoterapie rakoviny plic funguje jen u některých lidí

Když americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv minulý měsíc schválil lék nivolumab (Opdivo®) pro použití u pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC), znamenalo to další milník pro novou generaci protinádorové léčby, která uvolňuje imunitní systém, aby ničil rakovinné buňky.

Lék – nazývaný inhibitor PD-1 – odstraňuje přirozenou brzdu imunitního systému. Na vývoji tohoto přístupu, který v kombinaci se standardní protinádorovou léčbou přináší působivé výsledky, se významně podíleli lékaři-vědci z Memorial Sloan Kettering. Účinnost inhibitoru PD-1 proti rakovině plic je obzvláště slibná, protože toto onemocnění je velmi časté a naléhavě potřebuje lepší léčbu.

Léčba přinesla pozoruhodné výsledky a u některých pacientů zcela odstranila metastázy rakoviny. Inhibitory PD-1 jsou však účinné pouze u 20 až 30 procent lidí s NSCLC – a lékaři dosud nebyli schopni předpovědět, u kterých pacientů je největší pravděpodobnost, že budou mít z léčby prospěch.

Nyní vědci získali jasno v tom, proti jakým typům nádorů tato léčba spíše funguje. Při studiu změn DNA v nádorech pacientů s NSCLC, kteří dostávali pembrolizumab, další inhibitor PD-1, vědci z MSK identifikovali genetický vzorec, který koreluje s úspěšnou léčbou. Tento vzorec je charakteristický pro nádory, které obsahují velké množství mutací způsobených kouřením.

Zjištění publikovaná 3. dubna v časopise Science by mohla být vodítkem pro používání inhibitorů PD-1 u pacientů s rakovinou plic a také ovlivnit přístupy ke klinickým zkouškám při zkoumání těchto léků u jiných typů rakoviny.

„Souvislost mezi mutacemi souvisejícími s kouřením a odpovědí na imunoterapii byla zcela neočekávaná,“ říká Timothy Chan, vědecký pracovník MSK zabývající se rakovinou, který výzkum vedl. „A je to poprvé, co někdo prokázal, že rozsáhlá mutační krajina jasně ovlivňuje výsledek imunoterapie.“

Souvislost mezi kouřením a účinkem léku

Krajina mutací, kterou popisuje Dr. Chan, je typická pro buňky, jejichž DNA byla poškozena působením některých chemických látek – včetně těch, které jsou obsaženy v cigaretovém kouři – nebo zářením. Poškození často vede k typu genetické chyby zvané transverze.

Dr. Chan a jeho kolegové, včetně lékařského onkologa Matthewa Hellmanna, který se specializuje na rakovinu plic a je spoluautorem prvního článku, provedli důkladnou sekvenační analýzu DNA nádorů 34 pacientů s NSCLC, kteří byli léčeni pembrolizumabem, který se v současné době používá k léčbě melanomu a zkoumá se v klinických studiích u rakoviny plic a několika dalších nádorů. Zjistili, že pacienti mají větší pravděpodobnost, že budou na léčbu reagovat, pokud jejich nádorová DNA vykazuje vysoký počet transverzí, což je charakteristický rys rakoviny související s kouřením.

U 72 % pacientů, jejichž nádory měly tento genetický podpis, měla léčba trvalý přínos, který trval šest měsíců nebo déle. Pro srovnání, k těmto odpovědím došlo pouze u 13 procent osob, jejichž nádory měly nízký počet transverzí.

Genomický test pro vedení léčby

Ačkoli výsledky naznačují, že z imunoterapie anti-PD-1 mohou mít prospěch jak kuřáci, tak nekuřáci s NSCLC, kuřáci mají mnohem větší pravděpodobnost odpovědi. „Je poměrně snadné zjistit, zda má pacient ‚kuřácký podpis‘, a to sekvenováním jeho nádorové DNA,“ říká Dr. Chan.

„Zajímavé je,“ dodává, „že jsme zjistili, že provedení genomického testu bylo mnohem lepším způsobem identifikace respondérů než shromažďování údajů o kuřácké anamnéze pacientů.“ To může být způsobeno tím, že náchylnost k expozici tabáku se u různých lidí liší a pacienti s podobnou kuřáckou historií nemusí mít v nádorové DNA stejné množství mutací.

Genetické testování by mohlo lékařům a pacientům pomoci lépe se rozhodnout, zda v léčbě NSCLC anti-PD-1 pokračovat. To znamená, že pacienti s onemocněním, které není léčitelné imunoterapií, by mohli být ušetřeni podávání léku a trpět jeho vedlejšími účinky, které jsou často mírné, ale v některých případech mohou být závažné nebo dokonce život ohrožující.

Implikace pro celou řadu nádorových onemocnění

Vliv těchto zjištění sahá daleko za pacienty s NSCLC s tímto specifickým mutačním profilem. Kouření může vést ke vzniku mnoha jiných typů rakoviny než plic, včetně rakoviny hlavy a krku, močového měchýře a jícnu. „Všechny tyto rakoviny související s kouřením mají podobné mutační prostředí,“ vysvětluje Dr. Chan. Předpokládá, že jakákoli rakovina, bez ohledu na to, kde v těle poprvé vznikne, bude s větší pravděpodobností citlivá na lék, pokud nese tento genetický podpis.

V současné době vědci zahajují klinické studie inhibitorů PD-1 u řady typů rakoviny v naději, že zjistí, proč někteří lidé reagují a jiní ne. „Na základě našich údajů,“ říká Dr. Chan, „může existovat důvod pro testování těchto léků především u pacientů, jejichž nádory mají vysokou míru transverze“, a tudíž mohou mít větší šanci na odpověď.

Nové poznatky o tom, jak inhibitory kontrolních bodů fungují

V listopadu Dr. Chan a jeho kolegové informovali o zjištěních, která vysvětlují, proč jiný imunoterapeutický lék, ipilimumab (Yervoy®), funguje pouze u přibližně jednoho z pěti pacientů s pokročilým melanomem. Z této studie vyplynul závěr, že čím více mutací nádor má, tím je pravděpodobnější, že bude reagovat na léky známé jako inhibitory kontrolních bodů, jako jsou ipilimumab, nivolumab a pembrolizumab.

Zejména přítomnost mutací, které způsobují, že nádorové buňky exprimují nové antigeny – látky, které je imunitní systém schopen „vidět“ a vyvolat proti nim reakci – se zdá být spojena s reakcí na imunoterapii.

Nová studie o rakovině plic tuto hypotézu podporuje. Transverze často vedou ke změnám v genetickém kódu buňky, což může v některých případech vést k produkci nových antigenů. Jedním z vysvětlení, proč by nádory plic s vysokým počtem transverzí mohly být citlivější na inhibitor kontrolních bodů, by mohlo být to, že je imunitní systém snáze odhalí.

„Je velmi důležité vidět, že původní pozorování, která jsme učinili ohledně mutací a reakce na imunoterapii u melanomu, jsou použitelná i pro jiné druhy rakoviny,“ poznamenává lékař a vědec Jedd Wolchok, přední odborník na imunoterapii a spoluautor studie. „To nás utvrzuje v přesvědčení, že existují společné rysy vztahu mezi imunitním systémem a různými typy rakoviny.“

Výzkumníci doufají, že tyto poznatky umožní dosáhnout ještě lepších výsledků u více pacientů s různými typy rakoviny. Dr. Chan poznamenává, že vědci teprve začínají chápat vztah mezi genetickou výbavou nádoru a jeho reaktivitou na inhibitory kontrolních bodů. Budoucí studie by mohly odhalit, zda se na utváření reakce nádoru na imunoterapii podílejí i genové změny vyvolané jinými faktory než kouřením, například UV zářením nebo stárnutím.