Doença Discal Degenerativa Lombar: Conceitos atuais e futuros de diagnóstico e manejo

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Modic et al. foram dos primeiros a caracterizar radiologicamente as alterações da placa terminal vertebral que estão associadas à doença discal degenerativa . O sistema de classificação Modic inclui três tipos de alterações, e a classificação demonstrou ser confiável e reprodutível . No Tipo I, há aumento do sinal na sequência ponderada em T2 e diminuição da intensidade do sinal nas sequências T1 indicativas de edema de medula. O Tipo II é caracterizado pela infiltração de gordura na medula como demonstrado pelas imagens hiperintensas T1 e T2. Finally, Type III demonstrates hypointense signals on T1 and T2 sequences, which corresponds to endplate sclerosis. The Modic types are summarized by Table 1.

Pfirrmann et al. further examined and characterized intervertebral disc pathology using MRI . The degree of disc degeneration were graded I through V. Grade I discs are white, and homogenous on T2 sequences. Grade II discs are white, but somewhat inhomogenous with banding. Grade III discs are grey with unclear distinction between the nucleus and annulus. Grade IV discs are inhomogenous and dark without distinction between the nucleus and annulus. Finally, Grade V discs demonstrate a collapsed disc space. The Pfirrmann grading system is depicted by Table 2.

While plain radiographs and MRI provide information regarding the health of the intervertebral segment, they do not provide any information regarding the segments impact on clinical symptoms. The use of discography has attempted to identify specific degenerated discs as pain generators . Provocative discography involves the injection of contrast dye into the nucleus. Computed tomography is used to evaluate for extravasation of dye indicating annular tears. Os sintomas do paciente e a pressão intradiscal durante a injeção também são registrados. Se a dor na injeção for semelhante à dor nas costas, então o discograma é considerado concordante. Além disso, se a dor for produzida a baixas pressões, sente-se que há ruptura anular sintomática ou desarranjo interno. No entanto, se a dor for diferente ou produzida a altas pressões de injeção, o teste é muitas vezes considerado discordante. Ainda assim, a discografia de baixa pressão tem sido considerada como tendo taxas de falsos positivos de até 25% em indivíduos assintomáticos e pode acelerar a degeneração discal .

5. Estratégias de Tratamento da Doença Discal Degenerativa Lombar

5.1. Conceitos Mecânicos de Regeneração Discal Lombar

A cirurgia de fusão espinhal é uma opção de tratamento reconhecida da LBP, mas sua eficácia e sucesso permanecem controversos. Ela pode ser alcançada por uma variedade de abordagens e técnicas, incluindo a fusão póstero-lateral, a fusão do intercorpo lombar anterior e a fusão do intercorpo lombar posterior. Abordagens minimamente invasivas da coluna lombar para a fusão de interpostos, como a fusão de interpostos lombares laterais, vêm ganhando popularidade nos últimos 5 anos .

Embora os procedimentos de fusão ofereçam uma forma de eliminar o movimento entre segmentos vertebrais, e assim aliviar a dor discogênica associada às alterações degenerativas, eles abordam apenas um sintoma e não a causa da DDD. Além disso, existem preocupações significativas quanto a alterações no movimento do segmento adjacente, o que pode levar à introdução de degeneração do segmento adjacente. Como resultado, procedimentos de preservação do movimento foram introduzidos para auxiliar na prevenção de alterações de segmentos adjacentes. A artroplastia de disco tem a suposta vantagem de remover o disco intervertebral degenerado e substituí-lo por uma prótese que permitirá o movimento entre os segmentos. Os ensaios clínicos têm mostrado resultados equivalentes aos da fusão circunferencial para o tratamento da dor discogénica. Em um estudo de seguimento de dois anos, pacientes com substituição total do disco em comparação com um grupo controle de artrodese em termos de alívio e recuperação da dor, mas um possível viés precoce do paciente em favor do grupo artroplastia necessita de um seguimento mais longo e foi expressa preocupação em relação ao desgaste a longo prazo do polietileno nas substituições totais do disco com um componente de polietileno . Além disso, as supostas vantagens de prevenir a doença do segmento adjacente não são claras e requerem resultados adicionais a longo prazo .

Uma outra cirurgia potencial de preservação do movimento envolve estabilização dinâmica posterior. Estes sistemas envolvem a colocação de parafusos de pedículo através de um segmento de movimento conectado por um enxerto flexível. Estes dispositivos são projetados para restringir o movimento através do interespaço para limitar a dor discogênica . O acompanhamento precoce desta técnica tem demonstrado alguns resultados promissores no tratamento da dor discogênica nas costas no que diz respeito à melhoria dos escores de VAS e ODI . Entretanto, estudos de longo prazo têm demonstrado doença segmentar adjacente em 29-47% dos pacientes .

5,2. Terapias Baseadas em Células e Fatores de Crescimento na Degeneração Discal Lombar

Enquanto há uma variedade de opções invasivas e cirúrgicas para o tratamento da doença discal degenerativa lombar, ênfase recente tem sido direcionada para a reversão da degeneração discal ou a substituição do disco afetado. Várias terapias têm sido investigadas, incluindo factores de crescimento biológico, células estaminais e transplante de genes. Embora estas novas modalidades terapêuticas tenham mostrado alguns resultados promissores precoces no que diz respeito à reversão da cascata degenerativa, os seus efeitos clínicos e resultados a longo prazo são incertos. Também não está claro se a diferenciação das células-tronco em tecidos maduros pode fazer com que elas expressem marcadores imunogênicos, o que pode resultar em rejeições de células-tronco.

Em 2002, a proteína morfogenética óssea (BMP) foi aprovada como um substituto do enxerto ósseo para a fusão do intercorpo lombar anterior (ALIF), mas além de suas propriedades osteoindutoras, a BMP também demonstrou algum potencial para o tratamento da doença discal . Estudos atuais em humanos e animais mostraram a upregulação da BMP-2 e -7 em discos envelhecidos. Esta upregulação demonstrou ter um efeito antiapoptótico sobre as células do núcleo pulposo. Além disso, a introdução de BMP-2 em discos intervertebrais resultou no aumento da produção da matriz extracelular. Entretanto, a introdução direta de BMP no disco intervertebral pode levar a potenciais efeitos osteogênicos indesejáveis. Nos últimos anos, surgiram preocupações sobre a segurança da BMP-2, na sequência de relatos de reacções adversas atribuíveis ao seu uso na ALIF e ao seu uso fora do rótulo em outras fusões vertebrais . Em 2008, a FDA publicou uma notificação de saúde pública sobre complicações potencialmente fatais associadas ao uso de BMP na fusão vertebral cervical. Até à data, a segurança do BMP-2 recombinante como substituto do enxerto ósseo continua a ser controversa. Estudos recentes mostraram o potencial da sinvastatina para induzir condrogênese e a produção de colágeno tipo II e agregador através de vias mediadas por BMP .

Transplante de células-tronco tem surgido como outra estratégia de tratamento promissora para DDD . Estudos recentes com animais mostraram um aumento da matriz extracelular quando foram introduzidos condrócitos derivados de discos autólogos em um modelo de degeneração de discos caninos. Além disso, um estudo recente em humanos envolvendo a introdução de condrócitos autólogos em pacientes pós-discectomia resultou na diminuição da dor aos 2 anos, em comparação com os controles. Além disso, houve aumento da hidratação discal nos níveis tratados e níveis adjacentes como evidenciado pela avaliação por RM .

Uma técnica alternativa ao transplante de condrócitos tem sido o uso de células progenitoras adipócitas. A vantagem desta técnica é a relativa abundância de células estaminais derivadas de adipócitos quando comparadas com as células estaminais condrócitas. Num modelo de doença degenerativa em disco de rato, as células estaminais derivadas de adipócitos transplantadas resultaram num aumento da produção da matriz extracelular, numa diminuição mínima da altura do disco e numa melhoria da hidratação discal quando comparada com os controlos .

Finalmente, outro tipo promissor de células estaminais para investigação futura são as células estaminais derivadas da medula óssea. Estudos in vitro demonstraram que estas células têm uma capacidade condrogénica semelhante quando comparadas com as células derivadas de nucleu-pulposus . Entretanto, estudos in vivo são necessários para confirmar sua potencial eficácia, e qualquer estratégia envolvendo a introdução de novas células no disco intervertebral humano para induzir a regeneração teria que responder pelo aumento da demanda da oferta nutricional pelo crescente número de células ou pelo aumento da atividade das células previamente presentes .

5,3. Terapia Genética na Degeneração Discal Lombar

Transdução de genes que têm o potencial de interferir na degeneração discal ou mesmo induzir a regeneração discal é um conceito recentemente aplicado a DDD pelos pesquisadores. Esta estratégia requer a identificação de genes relevantes que desempenham um papel na cascata de degeneração discal, bem como formas de entregar esses genes potencialmente terapêuticos às células discais. Isto pode ser obtido pelos chamados sistemas vetoriais de genes, que incluem uma variedade de vetores virais e, mais recentemente, não virais. As questões de segurança são iminentes ao uso de vetores, e a ausência de efeitos adversos é imperativa para qualquer sistema vetorial.

Estudos precoces utilizaram vetores virais para fornecer genes marcadores em discos in vitro e in vivo . O primeiro gene com efeitos potencialmente benéficos sobre a degeneração discal a ser experimentalmente entregue à DVI em um modelo animal foi TGF-β1 . Uma abordagem semelhante de transdução inicial de um gene marcador foi tomada por Moon et al. para entregar genes em células IVD humanas .

Adicionalmente, outros fatores de crescimento, inibidores de metaloproteinases e também um fator de transcrição, Sox-9 , foram considerados como possíveis alvos para a terapia gênica para DDD. Após a identificação do ADAMTS5 como um contribuinte para a degradação da cartilagem em um modelo de rato , o RNA de pequena interferência ADAMTS5 foi usado com sucesso em um modelo de coelho para suprimir a degradação do tecido NP. Uma abordagem similar foi usada para a caspase 3, um executor principal de apoptose, em um modelo de coelho. Futuros estudos in vivo relacionando benefícios teóricos de qualquer uma dessas abordagens de terapia gênica a situações possivelmente encontradas na prática clínica são desejáveis e compreendem a perspectiva de longo prazo da aplicação da terapia gênica como uma estratégia para tratar o mecanismo subjacente da degeneração discal.

5.4. Resumo

Doença lombar degenerativa e as dores lombares resultantes conferem um grande impacto sócio-econômico ao sistema de saúde. A degeneração discal é uma ocorrência multifactorial com um forte componente genético. A idade e fatores ambientais contribuem para o processo degenerativo. Enquanto as estratégias atuais visam remover o gerador de dor através da cirurgia, as modalidades emergentes, no futuro, visam reverter a cascata degenerativa através do uso da biologia e modificação genética. Avanços em campos como genômica, nanotecnologia, biologia de células-tronco, terapia gênica e engenharia de tecidos têm um tremendo potencial terapêutico para aplicações clínicas em doenças degenerativas como a DDD, mas novas estratégias de tratamento para a degeneração do disco lombar requerem avaliação adicional em ensaios pré-clínicos e clínicos.