Una conversación con Issam Zineh, Director de la Oficina de Farmacología Clínica del CDER
La medicina personalizada tiene una definición bastante amplia, pero, esencialmente, estamos hablando de utilizar información genética u otros biomarcadores para tomar decisiones de tratamiento sobre los pacientes. Esto podría incluir decisiones sobre quién debe recibir ciertos tipos de terapias o dosis específicas de una terapia dada, o quién debe ser monitoreado más cuidadosamente porque está predispuesto a un problema de seguridad particular. Los términos genética, farmacogenética, medicina personalizada y farmacogenómica se han utilizado indistintamente para referirse al estudio de las variaciones genéticas y su influencia en la forma en que las personas responden a los medicamentos.
Describa la participación del CDER en esta área.
Durante la última década, el CDER ha sido proactivo a la hora de pensar en la medicina personalizada en términos de desarrollo de medicamentos y toma de decisiones regulatorias. A principios de la década de 2000, cuando el proyecto del genoma humano estaba llegando a su fin, teníamos una idea de la cantidad de variabilidad genética en el genoma humano. Los principales responsables de la Oficina de Farmacología Clínica y del Centro articularon una visión para la integración de las ciencias genómicas en la revisión reglamentaria y el desarrollo de medicamentos. Comenzamos a publicar sobre este tema ya en 2001, y hemos continuado a lo largo de los años.
El CDER ha estado desarrollando programas de infraestructura y capacidad de revisión para estar a la vanguardia de las iniciativas de medicina personalizada. Más recientemente, hemos estado trabajando con otros centros de la FDA para asegurarnos de que desarrollamos orientaciones y políticas informativas y pragmáticas sobre la medicina personalizada de forma oportuna.
¿Cómo está funcionando esto?
Creo que está funcionando bien. El reto ha sido que hay muchas partes móviles en la medicina personalizada.
La medicina personalizada se compone generalmente de dos elementos. Uno es el fármaco, biológico u otra intervención terapéutica, y el segundo es la prueba diagnóstica. Hemos necesitado desarrollar no sólo las políticas del CDER, sino políticas multicéntricas sobre medicina personalizada que implican al Centro de Dispositivos y Salud Radiológica (CDRH), al Centro de Evaluación e Investigación Biológica y a otros centros de la FDA. En mi opinión, fue bastante desafiante coordinar esa interacción desde aproximadamente 2008 hasta 2011, principalmente porque los centros no estaban físicamente ubicados cerca unos de otros.
Ahora que el CDER y el CDRH están en el mismo campus, ha habido una interacción mucho más estrecha entre los centros en lo que respecta al desarrollo de directrices conjuntas y el intercambio de experiencias y procesos de revisión regulatoria. Considero que el último año, más o menos, ha sido un éxito y, de cara al futuro, será mucho más fácil coordinar ahora que estamos más cerca y nos damos más cuenta de la necesidad de trabajar juntos para producir algunos de estos importantes productos de trabajo.
¿Ha tenido a alguien que diga: «No, este no es el camino a seguir», o ha tenido algún desacuerdo sobre esta área?
Esa es una gran pregunta. Desde el punto de vista de la industria, la medicina personalizada es muy prometedora. La idea de poder identificar subconjuntos de pacientes que tienen más probabilidades de responder a un tratamiento concreto ha sido muy atractiva. El hecho de poder identificar a esos pacientes con un biomarcador ha sido algo que muchas empresas han buscado.
Creo que la gente había tenido la sensación de que no había habido muchos éxitos fuera del campo de la oncología. Sin embargo, un par de aprobaciones recientes de medicamentos en otras áreas terapéuticas han sido notables por su tipo de atributos de medicina personalizada. Por ejemplo, recientemente se ha aprobado un nuevo fármaco para tratar la fibrosis quística y ha habido actividad en varias otras áreas terapéuticas, lo que indica que la ciencia podría aplicarse ahora más ampliamente a otras áreas fuera de la hematología y la oncología.
La gente no discute la idea de que se puede perfeccionar la comprensión del riesgo/beneficio mediante la medicina personalizada. El principal punto de discusión es cómo se hace realmente. ¿Qué tipo de diseños de ensayos se requieren? ¿Qué tipo de pruebas se necesitan? Si se estudia un grupo determinado de biomarcadores, ¿qué tipo de pruebas se necesitan para el otro grupo que puede no estar en esa categoría (es decir, «negativo» para el biomarcador)? Así que algunas cuestiones siguen en el aire. Pero no, no creo que haya oposición al principio de la medicina personalizada.
Hablaste antes de la industria: ¿cuál es la reacción general de la industria ante el concepto de medicina personalizada?
Si hablas con la industria, parece que hay mucho entusiasmo sobre hacia dónde podría ir la ciencia. Creo que eso ha sido especialmente cierto debido a varias guías que hemos publicado en el área, o que hemos prometido desarrollar bajo las reautorizaciones de la PDUFA.
Algunas empresas tienen grupos de medicina personalizada, aunque se les denomina grupos de «farmacogenómica» o de «medicina estratificada», que obviamente son bastante entusiastas con la ciencia. Sin embargo, una encuesta reciente examinó las carteras de medicamentos en fase de desarrollo de unas 20 grandes empresas y mostró que una minoría muy pequeña incluía lo que podría llamarse medicina estratificada o personalizada. Cuando se pregunta a la gente de la industria sobre esto, algunos creen que se debe a que no hay una vía regulatoria clara o directrices.
Hemos estado trabajando para crear ese marco. Se han desarrollado, o se están desarrollando, directrices para ayudar a la gente a incorporar los principios de la medicina personalizada en las primeras fases del desarrollo de medicamentos, y luego aprovechar esa información para tomar decisiones sobre la selección de pacientes o los diseños de los ensayos clínicos en las fases posteriores del desarrollo de medicamentos. Creo que esta guía, junto con nuestro compromiso de desarrollar procesos de revisión coordinados entre el CDER, el CDRH y los demás centros, creará más confianza en la existencia de un marco normativo para manejar los medicamentos personalizados.
¿De qué tipo de plazo estamos hablando?
El pasado mes de febrero publicamos el borrador de la guía sobre farmacogenética en el desarrollo temprano y recibimos los comentarios del público. Ahora estamos modificando la guía basándonos en estos comentarios. Otra orientación relevante es la relativa a las estrategias de enriquecimiento en las fases posteriores del desarrollo de medicamentos, e incluye un componente genómico como un tipo de enriquecimiento. Esta orientación se prometió en la última Ley de Tarifas de Medicamentos de Venta con Receta (PDUFA IV), y actualmente se está trabajando en ella. También hemos publicado un borrador de orientación sobre políticas y definiciones en relación con los diagnósticos complementarios, que ahora se está ultimando. También estamos trabajando en una serie de políticas y procedimientos para coordinar la revisión de los fármacos y los diagnósticos simultáneamente, una vez que se presenten las solicitudes de nuevos fármacos en investigación, de nuevos fármacos o de licencias biológicas. Así que, en cuanto a los plazos, la guía y otros documentos van desde que están a punto de publicarse en su forma final hasta las primeras etapas de desarrollo.
¿Cómo ha afectado la reautorización de la PDUFA al área de la medicina personalizada, si es que lo ha hecho?
Una de las propuestas de mejora incluidas en la reciente reautorización de la PDUFA V está relacionada con la medicina personalizada. Al desarrollar la propuesta, expusimos un argumento científico y comercial convincente para ampliar aún más la infraestructura que apoya el proceso de revisión. Proporcionamos varios buenos ejemplos de cómo la revisión ha contribuido al avance de la medicina personalizada, y las partes interesadas públicas y la industria estuvieron de acuerdo.
Como resultado, esta propuesta de mejora permite aumentar el personal en el CDER para la revisión y el desarrollo de directrices en el área de la medicina personalizada. La propuesta también incluye una disposición para la celebración de un taller público para explorar cómo la FDA, la industria, los científicos externos y los consorcios pueden interactuar de una manera más flexible para avanzar en la ciencia de los biomarcadores, la farmacogenómica y otras subdisciplinas en la medicina personalizada.
Así que la nueva propuesta nos dará más personal y también más oportunidades para el diálogo. Estas dos cosas, junto con nuestros avances en el desarrollo y la revisión de políticas, significan que estaremos en muy buena forma para seguir avanzando en los próximos cinco años.
Y por último, ¿cómo afectará la medicina personalizada a los pacientes?
Bueno, esa es la cuestión clave. Para entender la promesa de la farmacogenómica, observemos la forma en que actualmente tratamos a los pacientes. Por ejemplo, si usted acude a su médico para tratar la hipertensión arterial, éste le va a dar cualquiera de los numerosos medicamentos para la presión arterial, basándose en muy poca información sobre lo que va a funcionar para usted. De hecho, es posible que no haya ninguna razón para que te den esa medicación en particular, aparte de que tu seguro la cubra o de que el médico tenga muestras disponibles. Si la medicación no funciona en cuatro o seis semanas, es posible que se le cambie a otro medicamento, o que se le añada otra medicación además de la primera.
Hemos aprendido que este enfoque de prueba y error conduce a la insatisfacción del paciente, a resultados clínicos deficientes y a un mayor gasto, especialmente para las enfermedades crónicas. Pero en muchas situaciones este enfoque empírico es el mejor que tenemos. La medicina personalizada pretende agilizar la toma de decisiones clínicas utilizando la información biológica disponible a través de una prueba genética o un biomarcador, y luego decir: «en base a este perfil, creo que tienes más probabilidades de responder al fármaco A o al fármaco B, o menos probabilidades de tener una reacción adversa con el fármaco C». La idea es conseguir que los pacientes reciban la medicación adecuada y que la reciban antes.
Si podemos incorporar los conceptos de la medicina personalizada en la revisión reglamentaria y en el desarrollo de fármacos desde el principio, podríamos desarrollar medicamentos con una mayor probabilidad de éxito en subpoblaciones. Los pacientes que tienen más probabilidades de demostrar que el fármaco funciona, si es que el fármaco, de hecho, funciona, podrían ser identificados desde el principio como parte del desarrollo del fármaco. Esto se traduciría idealmente en medicamentos más eficaces y en una mayor comprensión de las poblaciones en las que estos medicamentos funcionan. También nos daría más conocimientos sobre los perfiles de seguridad, una mejor idea de quién es probable que experimente eventos adversos graves o potencialmente mortales, e información adicional sobre la dosificación. Si se junta todo eso, se tiene un enfoque mucho más refinado para tratar a los pacientes, en términos de selección de medicamentos, dosificación de los mismos y seguimiento de los pacientes.
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Issam Zineh es director de la Oficina de Farmacología Clínica (OCP) y codirector del Programa de Calificación de Biomarcadores de la Oficina de Ciencias Translacionales del CDER/FDA. De 2008 a 2012, el Dr. Zineh fue Director Asociado de Genómica en la OCP. Es un experimentado farmacéutico clínico que anteriormente formaba parte del cuerpo docente de las Facultades de Farmacia y Medicina de la Universidad de Florida (UF) y Director Asociado del Centro de Farmacogenómica de la UF. El Dr. Zineh se doctoró en Farmacia por la Northeastern University y completó su residencia en el Duke University Medical Center. Realizó una beca de investigación en farmacogenómica cardiovascular en la UF, donde también obtuvo su MPH en Política y Gestión Sanitaria. Es un reconocido experto en el campo de la farmacología clínica, la farmacoterapia y la farmacogenómica. El Dr. Zineh preside el Grupo Asesor de Farmacogenómica de la Colaboración de Medicina Personalizada Coriell y forma parte del comité directivo del EGAPP de los Centros de Control y Prevención de Enfermedades. Como director de la OCP, el Dr. Zineh es miembro del equipo directivo del CDER y dirige una plantilla de casi 150 científicos reguladores en los esfuerzos de la FDA por mejorar el desarrollo de medicamentos y promover la innovación reguladora a través de la farmacología clínica aplicada.