Señor,
La enfermedad de Darier (DD) es una enfermedad cutánea hereditaria poco común y de difícil manejo, especialmente en la adolescencia. Se ha informado de que la enfermedad está causada por mutaciones en un gen mapeado en un único locus en el cromosoma 12q23-q24.1, que codifica una bomba ATPasa de calcio del retículo sarco/endoplásmico (SERCA2) (1). La DD tiene hallazgos clínicos e histológicos característicos; sin embargo, a veces puede diagnosticarse erróneamente o pasarse por alto. Aquí presentamos un caso fatal de DD que había sido diagnosticado erróneamente como dermatitis atópica durante 11 años en otra institución. El paciente tenía repetidos trastornos bacterianos y psiquiátricos.
INFORME DE CASO
Un hombre japonés de 25 años con una erupción cutánea erosiva dolorosa y fiebre alta se presentó en nuestro hospital el 16 de octubre de 2004. Había estado sufriendo una erupción cutánea, que había sido diagnosticada y tratada como dermatitis atópica, desde la edad de 14 años. A lo largo de los años se habían utilizado pomadas de corticoides sin respuesta clínica significativa.
La exploración física reveló un eritema generalizado en todo el cuerpo. También tenía lesiones erosivas olorosas en el tronco, las nalgas y las extremidades inferiores. Nuestro diagnóstico inicial fue de dermatitis atópica con infección secundaria grave. Fue ingresado en nuestro departamento. Los cultivos bacterianos de sus lesiones cutáneas erosivas detectaron Streptococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa y Klebsiella pneumoniae. Los resultados de laboratorio anormales incluían leucocitosis (13.500/mm3), aumento de los niveles de proteína C reactiva (PCR) (9,4 mg/dl) e hipoproteinemia (proteína total 5,8 g/dl, albúmina 2,0 g/dl). El tratamiento con prednisolona oral 30 mg/día y agentes antibacterianos sistémicos y tópicos dio lugar a una respuesta parcial. Varios días después, aparecieron numerosas pápulas verrugosas hiperqueratósicas en la cara, el tronco y las extremidades (Fig. 1). Además, el examen cuidadoso reveló muescas en forma de V en los bordes libres de las uñas de los dedos y rayas longitudinales en algunas uñas de los dedos. No había fosas palmares ni lesiones en la mucosa oral.
Fig. 1. Una semana después del ingreso. Se observan pápulas queratósicas diseminadas en el tronco y las extremidades del paciente.
Una muestra de biopsia tomada de su tórax mostraba una marcada hiperqueratosis con paraqueratosis, hendiduras suprabasales y acantólisis asociada a rondas de cuerpos y granos (Fig. 2). Su historia familiar reveló que su madre y su hermana también tenían múltiples pápulas queratósicas. Se estableció entonces el diagnóstico de DD. El tratamiento con etretinato oral, 40 mg/día, dio lugar a una mejora parcial. Fue dado de alta el 25 de julio de 2005.
Fig. 2. Hiperqueratosis marcada con paraqueratosis, hendiduras suprabasales y acantólisis asociada a disqueratosis que incluye rondas de cuerpos y granos. (Tinción de hematoxilina y eosina (H&E) ×200).
Seis semanas después, volvió a ingresar por la reaparición de lesiones cutáneas erosivas dolorosas acompañadas de fiebre alta y disnea (Fig. 3). Los resultados de los cultivos bacterianos de la piel erosiva revelaron P. aeruginosa y otras. El tratamiento con clorhidrato de minociclina intravenoso 200 mg/día y la aplicación tópica de una pomada antibacteriana fueron eficaces para mejorar la infección. Las pápulas y el eritema no cambiaron, y el etretinato oral 40 mg/día y la ciclosporina 200 mg/día no fueron efectivos. Se aumentó el etretinato a 70 mg/día y se aplicó una pomada de gentamicina por vía tópica en todo el cuerpo. Las erosiones del tronco mejoraron gradualmente, pero luego reaparecieron. Probamos el tratamiento de ablación y un injerto de piel gruesa dividida en su extremidad inferior izquierda el 11 de abril de 2006. La zona injertada casi se curó durante unas semanas; sin embargo, volvieron a aparecer lesiones hemorrágicas y erosivas. Además, se desarrollaron tres veces erupciones variceliformes de Kaposi, acompañadas de fiebre alta y piel erosiva de rápida extensión. En cada ocasión, el paciente recibió aciclovir intravenoso 750 mg/día.
Fig. 3. Enrojecimiento generalizado de todo el cuerpo. Las lesiones erosivas olorosas afectaban al tronco, las nalgas y las extremidades inferiores.
Las pruebas de laboratorio revelaron una hipoalbuminemia persistente que oscilaba entre 0,9 y 1,7 mg/dl, a pesar de una dieta hipercalórica y albúmina intravenosa. Dado que las investigaciones intestinales no revelaron anomalías, consideramos que la hipoalbuminemia estaba causada por su piel gravemente erosionada.
En mayo de 2006, las lesiones cutáneas empeoraron tan rápidamente que se volvieron a administrar agentes antibióticos intravenosos. Sin embargo, se desarrolló una insuficiencia renal aguda secundaria a la sepsis y la deshidratación. El paciente falleció el 30 de julio de 2006.
DISCUSIÓN
La gravedad de la DD es impredecible, pero suele tener un curso crónico con exacerbaciones y remisiones (2, 3). Las exacerbaciones pueden ser causadas por el clima cálido, la exposición excesiva al sol, los medicamentos, los esteroides o los traumatismos mecánicos. La incidencia de lesiones mucosas o gastrointestinales varía del 15% al 50% (4).
Existen diversas variantes clínicas de la DD, entre las que se encuentran los tipos hipertrófico, lineal o zosteriforme y vesiculoso (3, 5-9). En esta última forma, se desarrollan vesículas y bullas en la piel expuesta, y suelen ser inducidas por la alta humedad, el estrés físico o quirúrgico y las infecciones cutáneas bacterianas o víricas. Las ampollas localizadas no son infrecuentes en la DD, pero el tipo vesiculobuloso generalizado es raro. Nuestro caso podría clasificarse como este tipo, y sin duda una infección bacteriana secundaria que coloniza los restos queratósicos debe haber inducido las lesiones intratables.
Aunque ha habido algunos informes que describen defectos inmunológicos selectivos en pacientes con enfermedad de Darier, no se ha demostrado ninguna anomalía consistente o específica (10). Nikkels et al. (11) informaron de un caso fatal con infección cutánea grave por VHS seguida de neumonía relacionada con el VHS, afectación gastrointestinal y síndrome de dificultad respiratoria aguda.
Los retinoides orales han demostrado ser bastante eficaces en la DD (12). Sin embargo, el manejo de la DD vesiculobúlica generalizada es difícil porque los retinoides orales pueden aumentar la fragilidad de la piel. Se han utilizado otros medicamentos tópicos con 5-fluorouracilo, tazaroteno o calcipotriol con resultados variables. En los casos recalcitrantes, también se ha informado de la administración sistémica de ciclosporina, anticonceptivos y diazepam (12, 13). Los esteroides orales o la ciclosporina reducen la inflamación en los pacientes con eczemas (15), pero las pápulas y las erosiones no suelen responder. Un estudio reciente demostró que los aminoglucósidos tópicos provocaron la remisión en un paciente con enfermedad de Hailey-Hailey al revertir los efectos de las mutaciones sin sentido patógenas (14). Como en este estudio, probamos la pomada de gentamicina tópica. La exudación disminuyó gradualmente; sin embargo, esto no fue suficiente para que las lesiones cutáneas remitieran. Se ha informado de que la terapia fotodinámica, la escisión, la electrodesecación, la dermoabrasión y la abrasión con láser de dióxido de carbono o de erbio YAG tienen resultados satisfactorios (3). La dermabrasión y el injerto de piel engrosada dividida no fueron eficaces en nuestro paciente, que finalmente falleció debido a graves complicaciones sistémicas.
1. Sakuntabhai A, Ruiz-Perez V, Carter S, Jacobsen N, Burge S, Monk S, et al. Mutaciones en ATP2A2, que codifica una bomba de Ca2+, causan la enfermedad de Darier. Nat Genet 1999; 21: 271-277.
2. Burge SM, Wilkinson JD. Enfermedad de Darier-White: una revisión de las características clínicas en 163 pacientes. J Am Acad Dermatol 1992; 27: 40-50.
3. Sehgal VN, Srivastava G. Darier’s (Darier-White) disease/ keratosis follicularis. Int J Dermatol 2005; 44: 184-192.
4. Robaee AA, Hamadah LR, Khuroo S, Alfadley A. Extensive Darier’s disease with esophageal involvement. Int J Dermatol 2004; 43: 835-839.
5. Mei S, Amato L, Gallerani I, Perrella E, Caproni M, Palleschi GM, Fabbri P. Un caso de enfermedad de Darier vesiculobúlica asociado a un trastorno psiquiátrico bipolar. J Dermatol 2000; 27: 673-676.
6. Telfer NR, Burge SM, Ryan TJ. Enfermedad de Darier vesiculobúlica. Br J Dermatol 1990; 122: 831-834.
7. Hori Y, Tusuru N, Niimura M. Bullous Darier’s disease. Arch Dermatol 1982; 118: 278-279.
8. Colver GB, Gawkrodger DJ. Enfermedad de Darier vesiculobúlica. Br J Dermatol 1992; 126: 416-417.
9. Speight EL. Vesiculo-bullous Darier’s disease responsive to oral prednisolone steroids. Br J Dermatol 1998; 139: 934-935.
10. Partrizi A, Ricci G, Neri I, Specchia F, Varotti C, Masi M. Immunological parameters in Darier’s disease. Dermatologica 1989; 178: 138-140.
11. Nikkels AF, Beauthier F, Quatresooz P, Pierard GE. Infección mortal por el virus del herpes simple en la enfermedad de Darier bajo corticoterapia. Eur J Dermatol 2005; 15: 293-297.
12. Burge S. Manejo de la enfermedad de Darier. Clin Exp Dermatol 1999; 24: 53-56.
13. Shahidullah H, Humphreys F, Beveridge GW. Enfermedad de Darier: eczematización grave tratada con éxito con ciclosporina. Br J Dermatol 1994; 131: 713-716.
14. Kallermayer R, Szigeti R, Keeling KM, Bedekovics T, Bedwell DM. Aminoglucósidos como potenciales agentes farmacogenéticos en el tratamiento de la enfermedad de Hailey-Hailey. J Invest Dermatol 2006; 126: 229-231.