Coreg

EFECTOS SECUNDARIOS

Experiencia en estudios clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variadas, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Se ha evaluado la seguridad de COREG en sujetos con insuficiencia cardíaca (leve, moderada y grave), en sujetos con disfunción ventricular izquierda tras un infarto de miocardio y en sujetos hipertensos. El perfil de acontecimientos adversos observado fue coherente con la farmacología del medicamento y el estado de salud de los sujetos en los ensayos clínicos. A continuación se indican los acontecimientos adversos notificados para cada una de estas poblaciones de pacientes. Se excluyen los acontecimientos adversos que se consideran demasiado generales para ser informativos, y los que no se asocian razonablemente con el uso del fármaco porque se asocian con la condición que se está tratando o son muy comunes en la población tratada. Las tasas de acontecimientos adversos fueron en general similares en todos los subconjuntos demográficos (hombres y mujeres, ancianos y no ancianos, negros y no negros).

Insuficiencia cardíaca

COREG ha sido evaluado en cuanto a su seguridad en la insuficiencia cardíaca en más de 4.500 sujetos en todo el mundo, de los cuales más de 2.100 participaron en ensayos clínicos controlados con placebo. Aproximadamente el 60% de la población total tratada en los ensayos clínicos controlados con placebo recibió COREG durante al menos 6 meses y el 30% recibió COREG durante al menos 12 meses. En el ensayo COMET, 1.511 sujetos con insuficiencia cardíaca de leve a moderada fueron tratados con COREG durante un máximo de 5,9 años (media: 4,8 años). Tanto en los ensayos clínicos estadounidenses de insuficiencia cardíaca leve a moderada que compararon COREG en dosis diarias de hasta 100 mg (n = 765) con placebo (n = 437), como en un ensayo clínico multinacional de insuficiencia cardíaca grave (COPERNICUS) que comparó COREG en dosis diarias de hasta 50 mg (n = 1.156) con placebo (n = 1.133), las tasas de interrupción por experiencias adversas fueron similares en los sujetos con carvedilol y con placebo. En los ensayos clínicos controlados con placebo, la única causa de interrupción superior al 1% y que se produjo con mayor frecuencia con carvedilol fue el mareo (1,3% con carvedilol, 0,6% con placebo en el ensayo COPERNICUS).

La tabla 1 muestra los acontecimientos adversos notificados en sujetos con insuficiencia cardíaca de leve a moderada inscritos en ensayos clínicos controlados con placebo en Estados Unidos, y con insuficiencia cardíaca grave inscritos en el ensayo COPERNICUS. Se muestran los acontecimientos adversos que se produjeron con mayor frecuencia en los sujetos tratados con el fármaco que en los tratados con placebo, con una incidencia superior al 3% en los sujetos tratados con carvedilol, independientemente de la causalidad. La mediana de exposición a la medicación del ensayo fue de 6,3 meses tanto para los sujetos tratados con carvedilol como con placebo en los ensayos de insuficiencia cardíaca leve a moderada y de 10,4 meses en el ensayo de sujetos con insuficiencia cardíaca grave. El perfil de acontecimientos adversos de COREG observado en el ensayo COMET a largo plazo fue en general similar al observado en los ensayos de insuficiencia cardíaca de Estados Unidos.

Tabla 1. Acontecimientos adversos (%) que ocurren con mayor frecuencia con COREG que con placebo en sujetos con insuficiencia cardíaca (IC) de leve a moderada inscritos en los ensayos de insuficiencia cardíaca de EE. Heart Failure Trials o en sujetos con insuficiencia cardíaca grave en el ensayo COPERNICUS (Incidencia >3% en sujetos tratados con carvedilol, Independientemente de la causalidad)

Sistema corporal/evento adverso	Infancia leve aModerate HF		Severe HF
	COREG (n = 765)	Placebo (n = 437)	COREG (n = 1,156)	Placebo (n = 1,133)
Body as a Whole
Asthenia	7	7	11	9
Fatigue	24	22	–	–
Digoxin level increased	5	4	2	1
Edema generalized	5	3	6	5
Edema dependent	4	2	–	–
Cardiovascular
Bradycardia	9	1	10	3
Hypotension	9	3	14	8
Syncope	3	3	8	5
Angina pectoris	2	3	6	4
Central Nervous System
Dizziness	32	19	24	17
Headache	8	7	5	3
Gastrointestinal
Diarrhea	12	6	5	3
Nausea	9	5	4	3
Vomiting	6	4	1	2
Metabolic
Hyperglycemia	12	8	5	3
Weight increase	10	7	12	11
BUN increased	6	5	–	–
NPN increased	6	5	–	–
Hypercholesterolemia	4	3	1	1
Edema peripheral	2	1	7	6
Musculoskeletal
Arthralgia	6	5	1	1
Respiratory
Cough increased	8	9	5	4
Rales	4	4	4	2
Vision
Vision abnormal	5	2	–	–

Cardiac failure and dyspnea were also reported in these trials, but the rates were equal or greater in subjects who received placebo.

Los siguientes acontecimientos adversos se notificaron con una frecuencia superior al 1% pero inferior o igual al 3% y con mayor frecuencia con COREG en los ensayos estadounidenses controlados con placebo en sujetos con insuficiencia cardíaca de leve a moderada o en sujetos con insuficiencia cardíaca grave en el ensayo COPERNICUS.

Incidencia superior al 1% a inferior o igual al 3%

Cuerpo en general: Alergia, malestar, hipovolemia, fiebre, edema de piernas.

Cardiovascular: Sobrecarga de líquidos, hipotensión postural, angina de pecho agravada, bloqueo AV,palpitaciones, hipertensión.

Sistema nervioso central y periférico: Hipoestesia, vértigo, parestesia.

Gastrointestinal: Melena, periodontitis.

Sistema hepático y biliar: Aumento de la SGPT, aumento de la SGOT.

Metabólico y nutricional: Hiperuricemia, hipoglucemia, hiponatremia, aumento de la alcalinfosfatasa, glucosuria, hipervolemia, diabetes mellitus, aumento de la GGT, pérdida de peso,hipercalemia, aumento de la creatinina.

Musculoesquelético: Calambres musculares.

Placas, sangrado y coagulación: Protrombina disminuida, púrpura, trombocitopenia.

Psiquiátrico: Somnolencia.

Reproductivo, masculino: Impotencia.

Sentidos especiales: Visión borrosa.

Sistema urinario: Insuficiencia renal, albuminuria, hematuria.

Disfunción ventricular izquierda tras un infarto de miocardio

Se ha evaluado la seguridad deCOREG en supervivientes de un infarto de miocardio agudo con disfunción ventricular izquierda en el ensayo CAPRICORN en el que participaron 969 sujetos que recibieronCOREG y 980 que recibieron placebo. Aproximadamente el 75% de los sujetos recibió COREG durante al menos 6 meses y el 53% recibió COREG durante al menos 12 meses. Los sujetos fueron tratados durante una media de 12,9 meses y 12,8 meses con COREG y placebo, respectivamente.

Los acontecimientos adversos más frecuentes notificados con COREG en el ensayo CAPRICORN fueron coherentes con el perfil del medicamento en los ensayos de insuficiencia cardíaca de Estados Unidos y en el ensayo COPERNICUS. Los únicos acontecimientos adversos adicionales notificados en CAPRICORN en más del 3% de los sujetos y con mayor frecuencia con carvedilol fueron disnea, anemia y edema pulmonar. Los siguientes acontecimientos adversos se notificaron con una frecuencia superior al 1% pero inferior o igual al 3% y con mayor frecuencia con COREG: síndrome gripal, accidente cerebrovascular, trastorno vascular periférico, hipotonía, depresión, dolor gastrointestinal, artritis y gota. Las tasas globales de interrupciones debidas a acontecimientos adversos fueron similares en ambos grupos de sujetos. En esta base de datos, la única causa de interrupción superior al 1% y que se produjo con mayor frecuencia con carvedilol fue la hipotensión (1,5% con carvedilol, 0,2% con placebo).

Hipertensión

COREG ha sido evaluado en cuanto a su seguridad en la hipertensión en más de 2.193 sujetos en ensayos clínicos estadounidenses y en 2.976 sujetos en ensayos clínicos internacionales. Aproximadamente el 36% de la población total tratada recibió COREG durante al menos 6 meses. La mayoría de los acontecimientos adversos notificados durante el tratamiento con COREG fueron de gravedad leve a moderada. En los ensayos clínicos controlados en EE.UU. en los que se comparó directamente COREG en dosis de hasta 50 mg (n = 1.142) con placebo (n = 462), el 4,9% de los sujetos que recibieron COREG interrumpieron el tratamiento por acontecimientos adversos frente al 5,2% de los sujetos que recibieron placebo. Aunque no hubo diferencias globales en las tasas de interrupción, las interrupciones fueron más frecuentes en el grupo de carvedilol por hipotensión postural (1% frente a 0). La incidencia global de acontecimientos adversos en los ensayos estadounidenses controlados con placebo aumentó con el aumento de la dosis de COREG. For individual adverse events this could only be distinguished for dizziness, which increased in frequency from 2% to 5% as total daily dose increased from 6.25 mg to 50 mg.

Table 2 shows adverse events in U.S. placebo-controlled clinical trials for hypertension that occurred with an incidence of greater than or equal to 1% regardless of causality and that were more frequent in drug-treated subjects than placebo-treated subjects.

Table 2. Adverse Events (%) Occurring in U.S. Placebo-Controlled Hypertension Trials (Incidence ≥1%, Regardless of Causality)a

Body System/ Adverse Event	COREG (n = 1,142)	Placebo (n = 462)
Cardiovascular
Bradycardia	2	–
Postural hypotension	2	–
Peripheral edema	1	–
Central Nervous System
Dizziness	6	5
Insomnia	2	1
Gastrointestinal
Diarrhea	2	1
Hematologic
Thrombocytopenia	1	–
Metabolic
Hypertriglyceridemia	1	–
a Shown are events with rate >1% rounded to nearest integer.

Dyspnea and fatigue were also reported in these trials, but the rates were equal or greater in subjects who received placebo.

Los siguientes acontecimientos adversos no descritos anteriormente se notificaron como posible o probablemente relacionados con COREG en ensayos abiertos o controlados a nivel mundial con COREG en sujetos con hipertensión o insuficiencia cardíaca.

Incidencia mayor del 0,1% a menor o igual del 1%

Cardiovascular: Isquemia periférica, taquicardia.

Sistema nervioso central y periférico: Hipocinesia.

Gastrointestinal: Bilirrubinemia, aumento de las enzimas hepáticas (al 0,2% de los pacientes con hipertensión y al 0,4% de los pacientes con insuficiencia cardíaca se les suspendió el tratamiento por aumento de las enzimas hepáticas).

Psiquiátrico: Nerviosismo, trastorno del sueño, depresión agravada, deterioro de la concentración, pensamiento anormal, paroniria, labilidad emocional.

Sistema respiratorio: Asma.

Reproductivo, masculino: Disminución de la libido.

Piel y apéndices: Prurito, erupción eritematosa, erupción maculopapular, erupción psoriaforme, reacción de fotosensibilidad.

Sentidos especiales: Acúfenos.

Sistema urinario: Frecuencia de micción aumentada.

Sistema nervioso autónomo: Boca seca, aumento de la sudoración.

Sistema Metabólico y Nutricional: Hipocalemia, hipertrigliceridemia.

Hematológico: Anemia, leucopenia.

Los siguientes acontecimientos se notificaron en menos o igual al 0.1% de los sujetos y son potencialmente importantes: bloqueo AV completo, bloqueo de rama, isquemia miocárdica, trastorno cerebrovascular, convulsiones, migraña, neuralgia, paresia, reacción anafilactoide, alopecia, exfoliativedermatitis, amnesia, hemorragia gastrointestinal, broncoespasmo, edema pulmonar, disminución de la audición, alcalosis respiratoria, aumento de BUN, disminución de HDL, pancitopenia y linfocitos atípicos.

Anormalidades de laboratorio

Se han observado elevaciones reversibles de las transaminasas séricas (ALT o AST) durante el tratamiento con COREG. Las tasas de elevaciones de transaminasas (de 2 a 3 veces el límite superior de la normalidad) observadas durante los ensayos clínicos controlados han sido generalmente similares entre los sujetos tratados con COREG y los tratados con placebo. Sin embargo, con COREG se han observado elevaciones de las transaminasas, confirmadas por una nueva prueba. En un ensayo a largo plazo, controlado con placebo, en insuficiencia cardíaca grave, los sujetos tratados con COREG tuvieron valores más bajos de transaminasas hepáticas que los sujetos tratados con placebo, posiblemente porque las mejoras en la función cardíaca inducidas por COREG condujeron a una menor congestión hepática y/o a una mejora del flujo sanguíneo hepático.

COREG no se ha asociado con cambios clínicamente significativos en el potasio sérico, los triglicéridos totales, el colesterol total, el colesterol HDL, el ácido úrico, el nitrógeno ureico en sangre o la creatinina. No se observaron cambios clínicamente relevantes en la glucosa sérica en ayunas en pacientes hipertensos; la glucosa sérica en ayunas no se evaluó en los ensayos clínicos de insuficiencia cardíaca.

Experiencia postcomercialización

Las siguientes reacciones adversas se han identificado durante el uso posterior a la aprobación de COREG. Debido a que estas reacciones se notifican voluntariamente a partir de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al medicamento.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Anemia aplásica.

Trastornos del sistema inmunitario

Hipersensibilidad (por ejemplo, reacciones anafilácticas, angioedema, urticaria).

Renal And Urinary Disorders

Urinary incontinence.

Respiratory, Thoracic, And Mediastinal Disorders

Interstitial pneumonitis.

Skin And Subcutaneous Tissue Disorders

Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis, erythema multiforme.

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