Enfermedad discal degenerativa lumbar: Conceptos actuales y futuros de diagnóstico y tratamiento

Resumen

El dolor lumbar como consecuencia de la enfermedad discal degenerativa tiene un gran impacto socioeconómico en el sistema sanitario. Los conceptos tradicionales para el tratamiento de la degeneración discal lumbar han tenido como objetivo el alivio sintomático mediante la limitación del movimiento en la columna lumbar, pero las nuevas estrategias de tratamiento con células madre, factores de crecimiento y terapia génica tienen el potencial teórico de prevenir, ralentizar o incluso revertir la degeneración discal. Entender las bases fisiopatológicas de la degeneración discal es esencial para el desarrollo de estrategias de tratamiento que se dirijan a los mecanismos subyacentes de la degeneración discal en lugar de al síntoma de dolor. Lo ideal sería que dichas estrategias tuvieran como objetivo inducir la regeneración del disco o sustituir el disco degenerado. Sin embargo, en la actualidad, las opciones de tratamiento para la enfermedad degenerativa del disco siguen siendo subóptimas, y el desarrollo y los resultados de las nuevas opciones de tratamiento deben considerarse actualmente imprevisibles.

1. Introducción

El dolor lumbar (DL) es la causa más común de discapacidad en individuos de 45 años o menos y, como resultado, tiene un enorme peso en las consideraciones socioeconómicas. Se calcula que las pérdidas económicas nacionales derivadas del DL superan los 100.000 millones de dólares al año y son principalmente indirectas debido a la reducción de la productividad. Aunque los signos radiográficos de la enfermedad degenerativa del disco (DDD) se han mostrado en individuos asintomáticos y el grado de degeneración no es en absoluto un marcador de la duración o la gravedad de los síntomas asociados a la DDD, las formas de limitar la degeneración del disco o incluso inducir la regeneración del mismo siguen siendo objetivos deseables en su tratamiento.

Las estrategias para detener o revertir la degeneración discal en la columna lumbar van desde las opciones de tratamiento mecánico, que se basan en el concepto tradicional de eliminar el generador de dolor, el disco, y eliminar el dolor deteniendo el movimiento, hasta las opciones de tratamiento más recientes y en desarrollo que implican terapia génica, factores de crecimiento y trasplantes celulares. El enfoque tradicional de la cirugía de fusión para eliminar el movimiento, que puede ser eficaz para el tratamiento del dolor en algunos casos, también puede aumentar la tasa de degeneración en los segmentos de movimiento de la columna adyacentes. Además, esta estrategia no detiene la progresión de la cascada de acontecimientos degenerativos que conducen al dolor y la discapacidad. Así pues, a pesar de su innegable importancia, la cirugía de fusión lumbar como tratamiento del dolor lumbar debe considerarse subóptima, ya que se dirige al síntoma del dolor y no a sus causas. La era moderna de la biología molecular ha traído consigo avances revolucionarios en campos como la genómica, la nanotecnología, la biología de las células madre, la terapia génica y la ingeniería de tejidos, que en conjunto encierran un enorme potencial terapéutico para las aplicaciones clínicas en trastornos degenerativos como la DDD.

2. Fisiopatología de la degeneración discal

2.1. Anatomía e inervación del disco intervertebral

El disco intervertebral (DIV) está compuesto por el núcleo pulposo (NP) a nivel central, el anillo fibroso (AF) a nivel periférico y las placas terminales cartilaginosas a nivel craneal y caudales en la unión con los cuerpos vertebrales. Dentro del PN, la abundancia de proteoglicanos permite la absorción de agua. Esta propiedad del PN es esencial para que el DIV soporte las cargas axiales. En el disco sano, el tipo más común de colágeno dentro del PN es el colágeno de tipo II. El AF rodea al PN y está formado principalmente por colágeno de tipo I.

Las descripciones de la inervación del DIV se han publicado hace más de 20 años . Se cree que las ramas del nervio sinuvertebral, los nervios espinales y los rami comunicantes grises forman parte de la base neurológica del dolor de espalda discogénico. Se ha descrito un aumento de las fibras nerviosas y de los vasos sanguíneos en el disco doloroso, que alcanzan regiones del anillo fibroso y del núcleo pulposo que suelen ser aneurales en el disco sano, y se ha sugerido una correlación entre estos hallazgos y los niveles de expresión de las neurotrofinas.

2.2. Envejecimiento y degeneración

El proceso de degeneración se compara con el proceso de envejecimiento en muchos aspectos. Sin embargo, la degeneración del disco a menudo se produce a un ritmo más rápido, lo que hace que la DDD sea una condición que se encuentra a menudo en pacientes en edad laboral. El análisis cuantitativo de la expresión génica en un modelo de conejo sugiere que la edad contribuye de forma única al proceso de degeneración cuando se compara con un modelo de degeneración inducido por una lesión . Con el aumento de la edad, el contenido de agua del DIV disminuye y pueden producirse fisuras en el PN, que pueden extenderse hasta el AF, y el inicio de este proceso, denominado condrosis intervertebral, puede marcar el comienzo de la destrucción degenerativa del DIV, las placas terminales y los cuerpos vertebrales . La DDD es un proceso degenerativo complejo debido a los cambios relacionados con la edad en la composición molecular del disco. Esta cascada tiene secuelas biomecánicas y a menudo clínicas que pueden dar lugar a un deterioro sustancial en el individuo afectado.

2.3. Componente genético de la degeneración

Un innegable componente genético de la enfermedad degenerativa del disco se hace evidente cuando se observan los resultados de los estudios de gemelos y de los estudios con ratones con un knockout de genes que se sospecha que juegan un papel en la degeneración del disco . Entre los genes que se ha sugerido que están implicados en la DDD, se encuentran los genes que codifican los colágenos I, IX y XI, la interleucina 1 (IL-1), el agrecano, el receptor de la vitamina D, la metaloproteinasa de matriz 3 (MMP-3) y otras proteínas. Es bien sabido que la DDD está regulada por estos y muchos otros genes. Las interacciones entre esos genes, que en conjunto contribuyen sustancialmente a la DDD a pesar de las presumiblemente pequeñas contribuciones individuales, así como las interacciones gen-ambiente, son muy probables.

2.4. Factores ambientales

Muchos profesionales creen que los factores ambientales son una consideración secundaria al componente genético del DDD. Sin embargo, la influencia de los factores ambientales en el DDD no es ni mucho menos despreciable y ha sido definida de forma exhaustiva por Williams y Sambrook en 2011 . En un metaanálisis, se calculó que los odds ratios para la manipulación manual de materiales, la flexión o torsión frecuente y la vibración de todo el cuerpo eran de 1,51, 1,68 y 1,39 con respecto a la DDD, respectivamente . Se ha demostrado una modesta asociación entre el tabaquismo y la degeneración discal, lo que sugiere una posible influencia de la exposición a sustancias químicas. Tanto los estudios en gemelos como en animales han postulado una implicación de la nicotina en la degeneración discal, que podría deberse a una alteración del flujo sanguíneo hacia el disco . Además, se ha informado de una asociación de lesiones ateroscleróticas en la aorta y el dolor lumbar, lo que refleja una posible relación entre la aterosclerosis y la DDD.

3. Presentación clínica

Los pacientes con enfermedad discal lumbar suelen presentar una miríada de síntomas que incluyen dolor, síntomas radiculares y debilidad. El dolor lumbar puede verse exacerbado por la posición y el movimiento. La flexión suele empeorar los síntomas, mientras que la extensión los alivia. Un aumento del dolor con la extensión puede indicar una artropatía facetaria.

Al examinar a los pacientes con presunta DDD lumbar, es importante excluir otras posibles etiologías conocidas para su dolor. Debe excluirse la patología abdominal, incluidos los aneurismas aórticos, la enfermedad pancreática y los cálculos renales. Además, es imprescindible interrogar a los pacientes sobre otros síntomas como fiebre, escalofríos, fatiga y pérdida de peso, que pueden ser indicativos de otra patología.

4. Diagnóstico

Las radiografías simples en dos planos son el estudio de imagen inicial de elección. Ayudan a descartar patologías como la deformidad, las fracturas o el cáncer metastásico como causas subyacentes del dolor de espalda y, a menudo complementadas con otras modalidades de imagen, se evalúan en busca de signos de degeneración. Los hallazgos en los discos degenerativos incluyen el estrechamiento del espacio discal, la esclerosis de la placa terminal, el fenómeno de «vacío» dentro del disco y los osteofitos. Las vistas en flexión y extensión pueden ser útiles si se sospecha de inestabilidad.

La resonancia magnética (RM) es un estudio de imagen más sensible para la evaluación de la enfermedad degenerativa del disco. Los hallazgos en la RM incluyen el estrechamiento del espacio discal, la pérdida de señal T2 dentro del núcleo pulposo, los cambios en la placa terminal y los signos de desgarro o desviación interna del disco (Figura 1). Se han encontrado zonas de alta intensidad (HIZ) en cerca de un tercio de los pacientes que se someten a resonancias magnéticas por lumbalgia y se han utilizado como marcador de alteración discal interna. Sin embargo, se ha cuestionado la precisión y fiabilidad de estas HIZ.

Figura 1

Estrechamiento del espacio discal y cambios degenerativos en el nivel L3-L4 (flecha) en la RM sagital ponderada en T2.

Modic et al. fueron de los primeros en caracterizar radiológicamente los cambios de la placa terminal vertebral que se asocian a la enfermedad degenerativa del disco . El sistema de clasificación de Modic incluye tres tipos de cambios, y la clasificación ha demostrado ser fiable y reproducible . En el tipo I, hay un aumento de la señal en la secuencia ponderada en T2 y una disminución de la intensidad de la señal en las secuencias T1, lo que indica un edema medular. El tipo II se caracteriza por la infiltración grasa de la médula, demostrada por imágenes hiperintensas en T1 y T2. Finally, Type III demonstrates hypointense signals on T1 and T2 sequences, which corresponds to endplate sclerosis. The Modic types are summarized by Table 1.

Pfirrmann et al. further examined and characterized intervertebral disc pathology using MRI . The degree of disc degeneration were graded I through V. Grade I discs are white, and homogenous on T2 sequences. Grade II discs are white, but somewhat inhomogenous with banding. Grade III discs are grey with unclear distinction between the nucleus and annulus. Grade IV discs are inhomogenous and dark without distinction between the nucleus and annulus. Finally, Grade V discs demonstrate a collapsed disc space. The Pfirrmann grading system is depicted by Table 2.

While plain radiographs and MRI provide information regarding the health of the intervertebral segment, they do not provide any information regarding the segments impact on clinical symptoms. The use of discography has attempted to identify specific degenerated discs as pain generators . Provocative discography involves the injection of contrast dye into the nucleus. Computed tomography is used to evaluate for extravasation of dye indicating annular tears. También se registran los síntomas del paciente y la presión intradiscal durante la inyección. Si el dolor en la inyección es similar a su dolor de espalda, el discograma se considera concordante. Además, si el dolor se produce a bajas presiones, se considera que existe una rotura anular sintomática o una desviación interna. Sin embargo, si el dolor es diferente o se produce a altas presiones de inyección, la prueba suele considerarse discordante. Aun así, se ha descubierto que la discografía de baja presión tiene tasas de falsos positivos de hasta el 25% en individuos asintomáticos y puede acelerar la degeneración discal.

5. Estrategias de tratamiento de la enfermedad degenerativa del disco lumbar

5.1. Conceptos mecánicos de la regeneración discal lumbar

La cirugía de fusión espinal es una opción de tratamiento reconocida del dolor lumbar, pero su eficacia y éxito siguen siendo controvertidos. Se puede lograr mediante una variedad de enfoques y técnicas, incluyendo la fusión posterolateral, la fusión intersomática lumbar anterior y la fusión intersomática lumbar posterior. Los enfoques mínimamente invasivos de la columna lumbar para la fusión intercorporal, como la fusión intercorporal lumbar lateral, han ido ganando popularidad en los últimos 5 años.

Aunque los procedimientos de fusión ofrecen una forma de eliminar el movimiento entre los segmentos de la columna vertebral, y así aliviar el dolor discogénico asociado a los cambios degenerativos, sólo abordan un síntoma y no la causa de la DDD. Además, existe una gran preocupación por las alteraciones en el movimiento de los segmentos adyacentes, que pueden conducir a la introducción de la degeneración del segmento adyacente. En consecuencia, se han introducido procedimientos de preservación del movimiento para ayudar a prevenir los cambios del segmento adyacente. La artroplastia de disco tiene la supuesta ventaja de eliminar el disco intervertebral degenerado y sustituirlo por una prótesis que permita el movimiento entre los segmentos. Los ensayos clínicos han demostrado resultados equivalentes en comparación con la fusión circunferencial para el tratamiento del dolor discogénico . En un estudio de seguimiento de dos años, los pacientes de sustitución discal total se compararon favorablemente con un grupo de control de artrodesis en términos de alivio del dolor y recuperación, pero un posible sesgo de los pacientes en los primeros puntos temporales a favor del grupo de artroplastia hace necesario un seguimiento más prolongado y se expresó la preocupación por el desgaste del polietileno a largo plazo en las sustituciones discales totales con un componente de polietileno . Además, las supuestas ventajas de la prevención de la enfermedad del segmento adyacente no están claras y requieren resultados adicionales a largo plazo.

Otra posible cirugía de preservación del movimiento implica la estabilización dinámica posterior. Estos sistemas implican la colocación de tornillos pediculares a través de un segmento de movimiento conectado por un injerto flexible. Estos dispositivos están diseñados para restringir el movimiento a través del interespacio para limitar el dolor discogénico. El seguimiento temprano de esta técnica ha demostrado unos resultados prometedores en el tratamiento del dolor de espalda discogénico en lo que respecta a la mejora de las puntuaciones de la EVA y el IDO. Sin embargo, los estudios a más largo plazo han demostrado la existencia de enfermedad del segmento adyacente en el 29-47% de los pacientes.

5.2. Terapias basadas en células y factores de crecimiento en la degeneración discal lumbar

Aunque hay una variedad de opciones invasivas y quirúrgicas para el tratamiento de la enfermedad discal degenerativa lumbar, el énfasis reciente se ha dirigido a la reversión de la degeneración discal o a la sustitución del disco afectado. Se han investigado varias terapias, como los factores de crecimiento biológico, las células madre y el trasplante de genes. Aunque estas nuevas modalidades terapéuticas han mostrado algunos resultados prometedores en cuanto a la reversión de la cascada degenerativa, sus efectos clínicos y resultados a largo plazo son inciertos. Tampoco está claro si la diferenciación de las células madre en tejidos maduros puede hacer que expresen marcadores inmunogénicos, lo que en última instancia puede dar lugar a rechazos de las células madre.

En 2002, la proteína morfogenética ósea (BMP) fue aprobada como sustituto del injerto óseo para la fusión lumbar anterior (ALIF), pero además de sus propiedades osteoinductoras, la BMP también demostró cierto potencial para el tratamiento de la enfermedad del disco . Los estudios actuales en humanos y animales han demostrado la regulación al alza de las BMP-2 y -7 en los discos que envejecen. Se ha descubierto que esta regulación tiene un efecto antiapoptótico en las células del núcleo pulposo. Además, la introducción de BMP-2 en los discos intervertebrales ha dado lugar a un aumento de la producción de matriz extracelular. Sin embargo, la introducción directa de BMP en el disco intervertebral puede dar lugar a posibles efectos osteogénicos no deseados. En los últimos años, han surgido preocupaciones sobre la seguridad de la BMP-2 a raíz de los informes de reacciones adversas atribuibles a su uso en la ALIF y su uso fuera de etiqueta en otras fusiones espinales . En 2008, la FDA publicó una notificación de salud pública sobre las complicaciones potencialmente mortales asociadas al uso de BMP en la fusión de la columna cervical . Hasta la fecha, la seguridad de la BMP-2 recombinante como sustituto del injerto óseo sigue siendo controvertida. Estudios recientes han demostrado el potencial del fármaco simvastatina para inducir la condrogénesis y la producción de colágeno tipo II y aggrecan a través de vías mediadas por BMP.

El trasplante de células madre ha surgido como otra estrategia de tratamiento prometedora para la DDD . Estudios recientes en animales han demostrado un aumento de la matriz extracelular cuando se introdujeron condrocitos autólogos derivados del disco en un modelo de degeneración discal canino. Además, en un reciente ensayo en humanos en el que se introdujeron condrocitos autólogos en pacientes postdiscectomía, se observó una disminución del dolor a los 2 años en comparación con los controles. Asimismo, se produjo un aumento de la hidratación del disco en los niveles tratados y en los niveles adyacentes, tal y como se puso de manifiesto en la evaluación por RMN.

Una técnica alternativa al trasplante de condrocitos ha sido el uso de células progenitoras de adipocitos. La ventaja de esta técnica es la relativa abundancia de células madre derivadas del tejido adiposo en comparación con las células madre condrocíticas. En un modelo de enfermedad discal degenerativa en ratas, el trasplante de células madre derivadas del tejido adiposo dio lugar a un aumento de la producción de matriz extracelular, una disminución mínima de la altura del disco y una mejora de la hidratación discal en comparación con los controles.

Por último, otro tipo de células madre prometedoras para futuras investigaciones son las células madre derivadas de la médula ósea. Los estudios in vitro han demostrado que estas células tienen una capacidad condrogénica similar cuando se comparan con las células derivadas del núcleo pulposo . Sin embargo, se necesitan estudios in vivo para confirmar su eficacia potencial, y cualquier estrategia que implique la introducción de nuevas células en el disco intervertebral humano para inducir la regeneración tendría que tener en cuenta la mayor demanda de suministro nutricional por parte del número creciente de células o el aumento de la actividad de las células previamente presentes.

5.3. Terapia génica en la degeneración del disco lumbar

La transducción de genes que tienen el potencial de interferir con la degeneración del disco o incluso inducir la regeneración del mismo es un concepto recientemente aplicado a la DDD por los investigadores. Esta estrategia requiere la identificación de los genes relevantes que juegan un papel en la cascada de la degeneración del disco, así como formas de entregar esos genes potencialmente terapéuticos en las células del disco. Esto puede obtenerse mediante los llamados sistemas de vectores genéticos, que incluyen una variedad de vectores virales y, más recientemente, no virales . Las cuestiones de seguridad son inminentes para el uso de vectores, y la ausencia de efectos adversos es imperativa para cualquier sistema de vectores.

Los primeros estudios utilizaron vectores virales para entregar genes marcadores en los discos in vitro e in vivo . El primer gen con efectos potencialmente beneficiosos sobre la degeneración del disco que se administró experimentalmente en el DIV en un modelo animal fue el TGF-β1 . Moon et al. adoptaron un enfoque similar de transducción inicial de un gen marcador para introducir genes en las células del DIV humano.

Además, otros factores de crecimiento , inhibidores de las metaloproteinasas , y también un factor de transcripción, Sox-9 , han sido considerados como posibles objetivos de la terapia génica para la DDD. Tras la identificación de ADAMTS5 como contribuyente a la degradación del cartílago en un modelo de ratón, se utilizó con éxito el ARN de interferencia pequeña de ADAMTS5 en un modelo de conejo para suprimir la degradación del tejido NP. Se utilizó un enfoque similar para atacar la caspasa 3, un ejecutor principal de la apoptosis, en un modelo de conejo. Son deseables futuros estudios in vivo que relacionen los beneficios teóricos de cualquiera de estos enfoques de terapia génica con situaciones que posiblemente se encuentren en la práctica clínica y que comprendan la perspectiva a largo plazo de la aplicación de la terapia génica como estrategia para tratar el mecanismo subyacente de la degeneración del disco.

5.4. Resumen

La enfermedad discal lumbar degenerativa y el dolor lumbar resultante suponen un gran impacto socioeconómico en el sistema sanitario. La degeneración discal es un fenómeno multifactorial con un fuerte componente genético. La edad y los factores ambientales contribuyen al proceso degenerativo. Mientras que las estrategias actuales pretenden eliminar el generador de dolor mediante la cirugía, las futuras modalidades emergentes pretenden invertir la cascada degenerativa mediante el uso de productos biológicos y la modificación de genes. Los avances en campos como la genómica, la nanotecnología, la biología de las células madre, la terapia génica y la ingeniería tisular tienen un enorme potencial terapéutico para aplicaciones clínicas en trastornos degenerativos como la DDD, pero las nuevas estrategias de tratamiento para la degeneración del disco lumbar requieren una mayor evaluación en ensayos preclínicos y clínicos.