Introducción
La obesidad es una enfermedad crónica compleja y multifactorial caracterizada por la acumulación excesiva de grasa corporal. La obesidad representa una de las condiciones endocrino-metabólicas más significativas para la salud pública, y es el punto de partida de un número importante de enfermedades que incluyen la diabetes mellitus tipo 2, las enfermedades cardiovasculares, el síndrome metabólico y algunos tipos de cáncer.1-6 Además, a pesar del conocido impacto de los factores ambientales en el desarrollo de la obesidad,2 muchos estudios han reportado la importancia del componente genético en esta condición.7-10 En este sentido, los datos de un gran metaanálisis demostraron que aproximadamente el 50-70% de los cambios en el índice de masa corporal (IMC) son atribuibles a las diferencias genéticas inherentes a cada sujeto.11 En base a esto, actualmente se considera que la interacción ambiental en sujetos con genes de susceptibilidad a la obesidad es la principal causa de la misma.12 Sólo en el 5% de los casos la obesidad se debe a la existencia de alteraciones monogénicas o a síndromes de baja incidencia13.
El propósito de esta revisión fue proporcionar algunos datos epidemiológicos, así como una revisión actualizada del conocimiento actual de la genética de la obesidad humana, discutiendo los resultados de algunos estudios recientemente publicados.
Prevalencia de la obesidad
El alarmante aumento de la prevalencia de la obesidad en las dos últimas décadas hasta alcanzar niveles de pandemia, tanto en número de sujetos obesos como en grado de obesidad, ha llevado a la Organización Mundial de la Salud (OMS) a calificarla como la «epidemia del siglo XXI».
La obesidad es el trastorno nutricional más común en los países desarrollados. Se calcula que hay más de mil millones de personas obesas en todo el mundo. En Estados Unidos, el 65% de la población adulta y el 15% de los niños tienen sobrepeso, y lo que preocupa aún más es que no se prevé una tendencia a la disminución de estas cifras14.
Según la International Obesity Task Force (IOFT), la obesidad es más prevalente en España en comparación con países del norte de Europa como Suecia, Dinamarca, Países Bajos o Francia, pero menos prevalente en comparación con el Reino Unido o Estados Unidos.14 Así, la prevalencia de la obesidad se ha estimado en un 14,5% en la población española de 25 a 60 años, y es significativamente mayor en las mujeres (15,75%) en comparación con los hombres (13,9%). Sólo el 0,5% de la población española tiene obesidad mórbida, que también es más frecuente en las mujeres. El 39% de la población, el 45% de los varones y el 32% de las mujeres, tiene sobrepeso.14
Por otro lado, la prevalencia de la obesidad en los niños ha aumentado de forma alarmante tanto en los países desarrollados como en los que están en vías de desarrollo. En la población infantil y juvenil española (2-24 años), las tasas de prevalencia de obesidad y sobrepeso se estimaron en un 13,9% y un 12,4%, respectivamente, a partir de los datos del estudio ENKID (1998-2000).15 En cuanto al sexo, la obesidad era más prevalente en los varones (15,6%) frente a las mujeres (12,0%). En el sur de España, y concretamente en la provincia de Granada, un estudio epidemiológico realizado por González et al.16 sobre una población de 977 escolares y adolescentes encontró unas tasas de prevalencia de sobrepeso del 23,01% en las chicas y del 20,81% en los chicos. Las tasas de prevalencia de obesidad fueron del 12,70% en las niñas y del 4,98% en los niños. Además, este estudio estimó unas tasas de prevalencia de hipertensión arterial sistólica del 9% en los varones y del 5% en las mujeres. Estos valores son muy superiores a los reportados por el estudio ENKID en el año 2000, mostrando así una tendencia creciente a lo largo del tiempo.
Genes potencialmente implicados en el desarrollo de la obesidad
La obesidad es una condición compleja porque es el resultado de la interacción de múltiples genes con el ambiente.17 Los genes implicados en la etiología de la obesidad incluyen genes que codifican péptidos destinados a transmitir señales de hambre y saciedad, genes implicados en el crecimiento y la diferenciación de los adipocitos, y genes implicados en el control del gasto energético.18 En la séptima revisión del mapa de la obesidad humana, con datos recogidos hasta octubre de 2000, se informaba de 47 casos de obesidad monogénica, 24 casos de cambios mendelianos y 115 loci diferentes susceptibles de estar implicados en la obesidad poligénica. El mapa de la obesidad sugiere, por tanto, que todos los cromosomas, a excepción del cromosoma Y, tienen genes implicados en la aparición y el desarrollo de la obesidad.19 En la actualidad existen pruebas científicas suficientemente sólidas, aportadas por 222 estudios realizados sobre los genes y la obesidad, para que podamos afirmar que existen 71 genes que son potenciales inductores de la aparición de la obesidad.20 De ellos, 15 genes están estrechamente relacionados con el volumen de grasa corporal.21 Por tanto, es natural pensar que no existe un único tipo de obesidad, sino varios tipos con fenotipos similares.22
Actualmente también se acepta que las mutaciones en los genes implicados en la codificación y síntesis de las proteínas que intervienen en la regulación del apetito son responsables de los cambios patológicos asociados al desarrollo de la obesidad23. Gene mutations which, in turn, have been found to cause monogenic obesity include mutation in leptin gene, leptin receptor (LEPR), carboxypeptidase E, orexigenic agouti protein, the prohormone convertase 1 (involved in the processing of insulin and proopiomelanocortin, POMC), and POMC 6–8 itself.24 Forms of obesity resulting from mutations in the gene encoding for melanocortin receptors 3 and 4 (MC3R and MCR4) have also been reported25 (Table 1).
Main genes involved in development of monogenic obesity.
| Name of gene | Symbol | Location |
| Leptin receptor | LEPR | 1p31 |
| Proopiomelanocortin | POMC | 2p23.3 |
| Leptin | LEP | 7q31.3 |
| Melanocortin receptor 4 | MC4R | 18q22 |
| Melanocortin receptor 3 | MC3R | 20q13.2–q13.3 |
| G protein-coupled receptor 24 | GPR | 22q13.2 |
Adapted from: Gil Hernández.39
Another gene widely studied because of its potential implication in the development of obesity at early ages is the FTO gene.26,27 This gene is considered to induce progressive weight gain in subjects in whom it is overexpressed.28 Its expression is usually greater in the hypothalamic areas involved in the feeding process.29 Thus, expression of this gene has been shown to be modified under conditions of acute food deprivation. Wardle et al. showed a close relationship between the sensation of satiety reported by obese subjects and the degree of expression of the gene.30 In this regard, patients carrying two risk alleles had a lower satiety response (Fig. 1).
Factors involved in the development of obesity.
The number of genes potentially involved in the development of human obesity continues to increase. The most recent review of the obesity gene map, covering up to October 2005, reported that more than 600 genes and chromosomal regions were involved in obesity.8 Las mutaciones en 11 genes y 50 loci se han relacionado directamente con algunos de los síndromes ya descritos.
Por otra parte, las mutaciones en algunos genes humanos responsables de la aparición de efectos pleiotrópicos asociados a condiciones de obesidad mórbida, como la manifestación clínica, se conocen desde la década de 1980.31 Una de estas condiciones es el síndrome de Prader-Willi, un trastorno autosómico dominante. El 70% de los pacientes con este síndrome presentan anomalías en varios genes localizados, a su vez, en el cromosoma 15 del padre.32 Clínicamente, este síndrome se caracteriza en los niños por la aparición de obesidad, hipotonía muscular, retraso mental, hipogonadismo, criptorquidia y baja estatura asociada a manos y pies pequeños. En algunos casos, el síndrome suele asociarse a la presencia de diabetes mellitus no insulinodependiente, así como a cetogénesis e hiperglucemia. Este síndrome representa uno de los ejemplos más prevalentes de obesidad dismórfica en humanos.
El síndrome de Alström-Hallgren, de carácter autosómico recesivo, se caracteriza por la aparición de sordera neurosensorial y diabetes mellitus, pero sin polidactilia ni retraso mental. En este síndrome, la obesidad suele aparecer a partir de los dos años de edad, y el peso suele aumentar hasta valores un 100% superiores a los normales para la edad y el sexo.33 Otro rasgo característico es la aparición de alteraciones cutáneas, principalmente acantosis nigricans, derivadas de la asociación crónica entre la diabetes mellitus y una marcada resistencia a la insulina.34
El síndrome de Cohen es un trastorno autosómico recesivo caracterizado por la presencia en los niños de hipotonía, retraso mental y puberal, paladar gótico, una facies característica (dientes incisivos prominentes, raíz nasal elevada, mandíbula pequeña) y obesidad a partir de los cinco años de edad.35
En el síndrome de Carpenter, los pacientes desarrollan craneosinostosis, exoftalmos, sindactilia, braquimofalangia y paladar gótico.36
Por último, el síndrome de Bardet-Bield, transmitido como un trastorno autosómico recesivo, tiene cuatro variantes diferentes conocidas en función de los genes afectados. Los genes mutados incluyen el BBS1, localizado en el cromosoma 11, el BBS2 localizado en el cromosoma 16, el BBS3 localizado en el cromosoma 3, y el BBS4 localizado en el cromosoma 15.37 Esta distribución cromosómica única de los genes implicados explica la variabilidad fenotípica del síndrome. Clínicamente, los pacientes pediátricos experimentarán retinitis pigmentaria, retraso mental, hipogonadismo y algunas anomalías en los dedos, según informan Mykytyn et al.38 Las interacciones entre muchos de estos genes implicados y de estos genes con el entorno pueden conducir a una expresión fenotípica de la obesidad.
Conclusiones
Los estudios y datos actualmente disponibles muestran claramente la importancia y la implicación del componente genético en el desarrollo de la obesidad. Sin embargo, hay que tener en cuenta que los cambios genéticos que conducen al desarrollo de fenotipos obesos tienden a sobreexpresarse como resultado de su interacción con los factores ambientales. Por lo tanto, el manejo futuro de las condiciones de obesidad con un componente genético incluirá necesariamente el control de los genes involucrados en la ingesta de alimentos y los procesos metabólicos. En cualquier caso, lo que es evidente hoy en día es la complejidad de la condición y la necesidad de seguir investigando sobre la etiología y la probable naturaleza genética de la obesidad.
Conflictos de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.