Abstract
El carcinoma sarcomatoide pulmonar (PSC) es un subtipo raro de cáncer de pulmón no microcítico, que es resistente a la quimioterapia y radioterapia convencionales con un mal pronóstico. Algunos informes de casos limitados han mostrado una buena respuesta a la inmunoterapia en pacientes con PSC con alta expresión de PD-L1 en general. En este caso, informamos de un caso de rápida recurrencia del CEP durante la quimioterapia adyuvante postoperatoria en un varón de 62 años ex fumador. El paciente tenía una alta expresión de PD-L1 (puntuación de la proporción del tumor: 90%) y una mutación del exón 2 de KRAS. Se administró nivolumab combinado con anlotinib de forma sincronizada. Los síntomas clínicos se aliviaron gradualmente y la evaluación de la respuesta en imágenes reveló una respuesta parcial después de 8 semanas. Este caso sugiere que la inmunoterapia combinada con el agente antiangiogénico anlotinib puede ser una estrategia potencialmente prometedora para tratar a los pacientes con CEP.
© 2020 El autor(es) Publicado por S. Karger AG, Basilea
Introducción
El carcinoma sarcomatoide pulmonar (PSC) es un subtipo raro y agresivo de cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) mal diferenciado que representa menos del 1% de los cánceres primarios de pulmón . El PSC tiene más probabilidades de recaer tras la cirugía radical y suele ser resistente a la quimioterapia y la radioterapia convencionales, con un mal pronóstico. La mediana de la supervivencia global (SG) del CPS resecado quirúrgicamente fue significativamente más corta que la del CPNM resecado quirúrgicamente al mismo tiempo (24 frente a 42 meses) . Y en el caso de los CPS avanzados o metastásicos que recibieron quimioterapia de primera línea, la mediana de la supervivencia libre de progresión y de la SG fue de 2 y 6,3 meses.
Aunque se ha informado de que las dianas moleculares clínicamente disponibles, como la mutación del EGFR, el reordenamiento del ALK y la mutación del exón 14 del MET, responden a la terapia dirigida correspondiente, la prevalencia del gen conductor total al que se dirigen los fármacos dirigidos disponibles es relativamente baja en los pacientes con CPS . La inmunoterapia con inhibidores del punto de control inmunitario (ICI) ha sido el esquema terapéutico recomendado en el CPNM, mostrando un mayor beneficio de supervivencia. Debido a la elevada expresión de PD-L1 y a la carga mutacional del tumor en general, el éxito del tratamiento con inmunoterapia en pacientes con CPS se ha comunicado en informes de casos limitados . Además, algunos ensayos clínicos han mostrado una actividad antitumoral alentadora de la inmunoterapia combinada con la terapia antiangiogénica . Y en la Conferencia Mundial sobre el Cáncer de Pulmón (WCLC) de 2019, los resultados preliminares de un ensayo clínico de fase I mostraron que la tasa de respuesta objetiva (ORR) fue del 72,7% en 22 pacientes con CPNM que recibieron tratamiento de primera línea de inmunoterapia con sintilimab combinado con el agente antiangiogénico oral anlotinib.
En el presente estudio, informamos del tratamiento exitoso de un paciente con CPM con nivolumab combinado con anlotinib.
Informe de caso
Un varón de 62 años con un historial de tabaquismo de 30 años fue hospitalizado en una institución médica local debido a los síntomas de tos y hemoptisis en diciembre de 2018. Después de una inspección y evaluación completas, se realizó una neumonectomía total izquierda, una pericardiectomía parcial y una disección de ganglios linfáticos a través de un toracoscopio. Fue diagnosticado como PSC (pT4N1M0 etapa IIIA) después de la cirugía. La prueba genética relacionada con el cáncer de pulmón a través de la secuenciación de próxima generación mostró la mutación del exón 2 de KRAS. De enero a abril en 2019, fue tratado con cuatro ciclos de docetaxel y cisplatino. Durante el período de quimioterapia adyuvante postoperatoria, encontró un nódulo subcutáneo que aumentó gradualmente en la parte superior posterior del brazo izquierdo en febrero, lo que provocó edema y dolor de la parte superior total del brazo izquierdo. Posteriormente, en mayo, volvió a encontrar un nódulo subcutáneo indoloro en la parte inferior del abdomen. La biopsia excisional del nódulo subcutáneo en la parte superior del brazo izquierdo y la biopsia con aguja del nódulo subcutáneo abdominal mostraron ambas un carcinoma sarcomatoide.
En junio de 2019, fue remitido al hospital donde trabajo para continuar el tratamiento. La expresión de PD-L1 tenía una puntuación de proporción tumoral (TPS) del 90% utilizando el anticuerpo anti-PD-L1 clon 22C3. El examen de imagen mostró una recidiva local en el tórax y múltiples metástasis a distancia que afectaban a la zona del hilio, el retroperitoneo, el mesenterio, la pared abdominal, etc. (Fig. 1A-D). Desde junio, ha sido tratado con nivolumab (180 mg, q2w) y anlotinib (12 mg p.o. qd, días 1-14, 21 días como ciclo). Se confirmó una respuesta parcial (Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos ver. 1.1) 8 semanas después de la primera terapia combinada mediante tomografía computarizada (Fig. 1E-H). Mientras tanto, el dolor de estómago y el edema y el dolor de la parte superior del brazo izquierdo se aliviaron. El nódulo subcutáneo casi retrocedió. Pero suspendió el tratamiento con anlotinib en noviembre de 2019 debido a una mucositis oral leve. Ahora continuó la inmunoterapia con nivolumab según lo previsto.
Fig. 1.
Resultados de imagen antes y después del tratamiento de nivolumab combinado con anlotinib. A-D La tomografía computarizada (TC) de tórax y abdomen mostró recurrencia local en el tórax y múltiples metástasis en el abdomen. E-H La TC de tórax y abdomen mostró una reducción significativa de los tumores en el momento de la primera evaluación tras la terapia combinada.
Discusión
Según la clasificación actual de la OMS de 2015, el PSC se define como un CPNM poco diferenciado que contiene al menos un 10% de células fusiformes y/o células gigantes o un carcinoma con células fusiformes y gigantes exclusivamente, que tiene cinco subtipos histológicos que incluyen el carcinoma pleomórfico, el carcinoma de células fusiformes, el carcinoma de células gigantes, el carcinosarcoma y el blastoma . El PSC es más frecuente en hombres fumadores o ex fumadores.
En nuestro caso, el paciente albergaba la mutación del gen KRAS. Algunos estudios anteriores han analizado el perfil mutacional del CEP utilizando la tecnología de secuenciación de alto rendimiento. Fallet et al. encontraron que las mutaciones más frecuentes eran KRAS (27,2%), EGFR (22,2%) y TP53 (22,2%) tras analizar biopsias quirúrgicas de 81 pacientes. Además, Lococo et al. descubrieron que el 55% del total de 49 pacientes tenía mutaciones en TP53 y el 39% en KRAS. A pesar del número limitado de casos y de los diferentes paneles de secuenciación, las mutaciones en TP53 y KRAS son prevalentes en los pacientes con CEP y la presencia de mutaciones en KRAS tiende a predecir un mal pronóstico. El presente paciente con mutación en KRAS recayó rápidamente durante la quimioterapia adyuvante, lo que indica su fuerte agresividad. Aunque no se dispone de ninguna opción terapéutica clínica dirigida a la mutación KRAS, varios inhibidores novedosos dirigidos a la mutación KRAS se encuentran ahora en ensayos clínicos, lo que indica que la terapia molecular dirigida es una estrategia potencial en los pacientes con CPS con mutación KRAS en el futuro.
En la era de la inmunoterapia, los ICI dirigidos a PD-1/PD-L1 han sido la estrategia terapéutica estándar y preferente en el CPNM. Además, la expresión de PD-L1 en el tejido tumoral ha sido el biomarcador común y óptimo para predecir la eficacia de la inmunoterapia. Yang et al. informaron de que el 36,5% de 148 pacientes con CPM eran positivos para PD-L1 con una definición de positivo como TPS ≥1%. Naito et al. también mostraron que alrededor del 91% de 35 pacientes con CPS tenían una expresión positiva de PD-L1 (TPS ≥1%) y el 60% tenía una expresión alta de PD-L1 (TPS ≥50%). Un estudio francés mostró que sólo 1 era negativo para la expresión de PD-L1 (TPS ≤5%) en 19 muestras disponibles de PSC. Mientras tanto, la carga mutacional tumoral (TMB), otro biomarcador predictivo, era elevada en 7/8 pacientes con CPS (TMB ≥10 mutaciones/megabase). Los linfocitos que infiltran el tumor en el microambiente tumoral también afectan a la respuesta a la inmunoterapia. Vieira et al. revelaron que la infiltración de células inmunitarias, incluidas las células T CD3+ y los macrófagos CD163+, era mayor en el CEP que en el CPNM. Además, este estudio mostró que la expresión de PD-L1 en el CPS era mayor que en el CPNM (53 frente al 20% de los casos). Pero la prevalencia de la expresión de PD-L1 podía alcanzar el 56% con un corte de ≥1% en 731 pacientes de CPNM . La variedad de la expresión de PD-L1 en diferentes estudios podría atribuirse a diferentes clones de anticuerpos y umbrales de positividad y a la heterogeneidad del tumor. La expresión de PD-L1 en nuestro caso fue muy alta (TPS = 90%).
Durante el período de quimiorradioterapia convencional, un estudio que utiliza la Base de Datos Nacional de Cáncer mostró que los pacientes con CPS tienen resultados de supervivencia inferiores en relación con otros subtipos de CPNM . A partir de esta gran base de datos, la mediana de la SG fue de 16,9 meses en el PSC en estadio I-II, de 5,8 meses en el estadio III y de 5,4 meses en el estadio IV. Maneenil et al. también revelaron que la mediana de la SG de 127 pacientes analizados con CPS en estadios I a IV fue de 9,9 meses, entre los cuales 25 pacientes recibieron quimioterapia paliativa con una ORR del 8%. De estos primeros estudios se desprende que el CEP es resistente a la quimioterapia y tiene un mal pronóstico. Sin embargo, en el caso de los pacientes con CPS con un gen conductor negativo al que se dirigen los fármacos clínicos disponibles, algunos informes de casos limitados han mostrado un tratamiento exitoso y una respuesta a largo plazo con ICI, a pesar de la rareza del CPS. En un estudio de 37 pacientes con CPS con inmunoterapia en segunda línea o posterior, la ORR fue del 40,5% y la mediana de la SG fue de 12,7 meses. Sin embargo, un tercio de los pacientes, incluido el subgrupo de alta expresión de PD-L1 o de mutación de KRAS, presentó una progresión temprana en un plazo de 2 meses. En el presente caso, sobre la base de la inmunoterapia con nivolumab, se administró anlotinib de forma sincronizada. La señalización de VEGFR podría modular la respuesta inmunitaria reduciendo la infiltración de células T tumorales y aumentando las células inmunitarias supresoras, como las células reguladoras y las células supresoras derivadas de los mieloides, lo que en última instancia conduce al microambiente tumoral inmunosupresor. El anlotinib, como nuevo agente antiangiogénico multiobjetivo dirigido principalmente contra el VEGFR, el EGFR y el PDGFR, ha sido aprobado para el tratamiento de tercera línea del CPNM avanzado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de China. Por lo tanto, el anlotinib combinado con la inmunoterapia podría actuar sinérgicamente sobre el tumor y mejorar la eficacia de los pacientes. Justo en nuestro caso, el paciente con CPS que recibió el tratamiento combinado tuvo una respuesta parcial temprana que se mantiene hasta ahora.
Conclusiones
En conclusión, hasta donde sabemos, este es el primer informe que muestra la buena respuesta al tratamiento de nivolumab combinado con anlotinib en el CPS. La inmunoterapia combinada con el agente antiangiogénico anlotinib puede ser una estrategia potencialmente prometedora para tratar a los pacientes con CEP. But further studies in more cases will be required to confirm the efficacy and safety of immunotherapy combined with anlotinib for PSC.
Statement of Ethics
The patient provided consent of the use of information for publication.
Disclosure Statement
The authors report no conflicts of interest in this work.
Funding Sources
No funding sources.
Author Contributions
Caibao Jin was responsible for writing the manuscript. Bin Yang mainly participated in manuscript revision.
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Author Contacts
Bin Yang
Department of Thoracic Oncology
Hubei Cancer Hospital
116 zhuo dao quan south road, Wuhan 430000 (China)
Article / Publication Details
Received: March 24, 2020
Accepted: March 24, 2020
Published online: 04 de junio de 2020
Fecha de publicación: mayo – agosto
Número de páginas impresas: 5
Número de figuras: 1
Número de Tablas: 0
eISSN: 1662-6575 (Online)
Para información adicional: https://www.karger.com/CRO
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