Supervivencia en la hipertensión pulmonar primaria

En 1980, los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) establecieron un registro sobre la hipertensión pulmonar primaria (HPP) que describía las características clínicas de la enfermedad y su historia natural durante un período de 5 años.1 La mediana de supervivencia fue de 2,8 años, con tasas de supervivencia del 68%, 48% y 34% a 1, 3 y 5 años, respectivamente. Basándose en los datos de este registro, se desarrolló una ecuación que incorporaba la presión de la arteria pulmonar, la presión de la aurícula derecha y el índice cardíaco para predecir la supervivencia.2

Diez años después de la conclusión del Registro del NIH, el epoprostenol intravenoso (Flolan, Glaxo-SmithKline) se convirtió en el primer tratamiento aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) para la HPP avanzada. El epoprostenol tiene propiedades antitrombóticas relacionadas con su efecto sobre las plaquetas, es un potente vasodilatador de las arterias sistémicas y pulmonares y tiene propiedades inotrópicas positivas.3 Los primeros estudios indicaron que el epoprostenol intravenoso, cuando se administra a corto plazo, produce una vasodilatación más consistente que los antagonistas del calcio. El primer ensayo clínico aleatorizado en HPP demostró que el epoprostenol mejoraba la calidad de vida, la hemodinámica, la tolerancia al ejercicio y la supervivencia durante un período de 12 semanas.4 El epoprostenol se ha convertido en el tratamiento estándar para los pacientes con HPP avanzada.

El impacto del epoprostenol en la historia natural de la HPP no se ha caracterizado completamente. Sigue sin conocerse si el epoprostenol afecta al proceso de la enfermedad o sólo proporciona una mejora clínica temporal. El objetivo de este estudio fue evaluar los efectos a largo plazo del epoprostenol sobre la supervivencia en la HPP e identificar los factores que pueden predecir el resultado.

Métodos

El Rush Heart Institute, Center for Pulmonary Heart Disease, ha desarrollado una base de datos de pacientes personalizada para recoger variables específicas de cada paciente tratado con epoprostenol. Este estudio incluyó a pacientes consecutivos con HPP tratados con epoprostenol entre el 1 de noviembre de 1991 y el 31 de diciembre de 2001. El diagnóstico de HPP se estableció de acuerdo con los criterios del Registro del NIH sobre HPP.1 Todos los pacientes presentaban una clase funcional (CF) III y IV de la New York Heart Association a pesar de un tratamiento médico óptimo. Los datos clínicos, los resultados de las pruebas de esfuerzo y los cateterismos cardíacos realizados para la evaluación clínica se extrajeron de las historias clínicas de los pacientes. Este registro fue aprobado por el Consejo de Revisión Institucional del Rush-Presbyterian-St Luke’s Medical Center.

La prueba de esfuerzo en cinta rodante se realizó según un protocolo de Naughton-Balke. Se midió la hemodinámica en reposo, la saturación arterial de oxígeno sistémica y pulmonar y el gasto cardíaco en todos los pacientes. En la mayoría de los casos, la respuesta hemodinámica a la provocación con adenosina intravenosa se midió mediante un protocolo establecido.5 Los pacientes que respondieron a la adenosina con una caída de la presión arterial pulmonar media hasta <30 mm Hg fueron tratados con bloqueadores de los canales de calcio. Por lo tanto, los pacientes incluidos en este estudio eran, por definición, aquellos que habían sido tratados con bloqueadores de los canales del calcio previamente y no habían mejorado o aquellos en los que la respuesta aguda a la provocación vasodilatadora era limitada hasta el punto de predecir el fracaso del tratamiento crónico con bloqueadores del calcio.

El tratamiento con epoprostenol se inició tras la inserción de un catéter Hickman en una vena subclavia o yugular y se administró de forma continua con el uso de una bomba de infusión portátil (CADD 1 Modelo 5100HF, Pharmacia Deltec). El epoprostenol se inició a una dosis de 2 ng/kg por minuto y se aumentó gradualmente hasta la dosis máxima tolerada durante la hospitalización inicial. Se aumentó adicionalmente de forma ambulatoria, en función de los síntomas de hipertensión pulmonar y de los efectos secundarios del epoprostenol. Los pacientes tratados entre noviembre de 1991 y febrero de 1996 recibieron epoprostenol como parte de un protocolo de uso compasivo abierto. A partir de febrero de 1996 (después de la aprobación de la FDA), los pacientes fueron tratados tras la aprobación del proveedor del seguro médico del paciente.

Desde 1991 hasta 1998, nuestra estrategia fue aumentar continuamente la dosis de epoprostenol hasta la dosis máxima tolerada. Sin embargo, en 1998 se hizo evidente que los pacientes podían tener consecuencias adversas por un exceso de epoprostenol.3 A partir de ese momento, se reajustó su dosis de epoprostenol basándose en cateterismos cardíacos periódicos. En concreto, a los pacientes cuyo índice cardíaco en el momento de un cateterismo cardíaco de seguimiento estaba por debajo de lo normal se les siguió aumentando la dosis. A los pacientes cuyo índice cardíaco estaba en el rango normal se les mantuvo una dosis constante a partir de ese momento. A los pacientes cuyo índice cardíaco resultó estar por encima de lo normal se les redujo la dosis. A efectos del ajuste de la dosis, se consideró que el rango normal era de 2,5 a 4,0 L/min por m2.

También se utilizaron terapias convencionales en la mayoría de los pacientes. Todos los pacientes sin contraindicaciones recibieron anticoagulación con warfarina. Los diuréticos se prescribieron y ajustaron libremente. Se prescribió digoxina a los pacientes cuyo gasto cardíaco estaba reducido. A los pacientes con una saturación arterial de oxígeno en reposo inferior al 90% se les prescribió oxígeno nasal continuo, y a los que presentaban hipoxemia con el ejercicio se les recomendó el uso de oxígeno nasal durante las actividades.

Es nuestra práctica realizar una evaluación clínica, incluyendo una prueba de esfuerzo y un cateterismo cardíaco derecho, de forma periódica en los pacientes tratados con epoprostenol. Estos resultados se registraron en cada momento en que se realizaron. El tiempo medio hasta el primer período de seguimiento fue de 17±15 meses; el segundo, de 30±13 meses; el tercero, de 43±14 meses; el cuarto, de 57±17 meses, y el quinto, de 68±19 meses. Se confirmó el estado vital de cada paciente al 31 de diciembre de 2001.

Análisis estadístico

Se utilizó la fecha del cateterismo inicial como fecha índice para determinar la supervivencia, que se calculó mediante estimaciones de Kaplan-Meier. Los pacientes fueron censurados si se sometían a un trasplante de pulmón o suspendían electivamente el epoprostenol. Se excluyeron del análisis de supervivencia los pacientes que murieron en los primeros 30 días del inicio del epoprostenol. La supervivencia esperada se calculó para cada paciente basándose en la fórmula del NIH P(t)=A(x,y,z), donde A(x,y,z)=EXP (0,007325x+0,0526y-0,3235z), x es la presión media de la arteria pulmonar, y es la presión media de la aurícula derecha y z es el índice cardíaco.2 Las probabilidades de supervivencia a 1, 2 y 3 años vienen dadas por lo siguiente P(1)=0,75A; P(2)=0,65A; y P(3)=0,55A.

La proporción de supervivencia observada en cada periodo de tiempo se comparó con la supervivencia esperada mediante un análisis χ2. Se utilizó una correlación de Pearson para determinar la asociación entre la capacidad de respuesta vasodilatadora con adenosina y la supervivencia. Se utilizó un análisis univariado basado en el modelo de riesgos proporcionales para examinar la relación entre la supervivencia y la FC, las variables hemodinámicas y la dosis de epoprostenol. Los valores se presentan como media±SD. Se utilizó un modelo de regresión de Cox para determinar los predictores hemodinámicos y el efecto de la dosis de epoprostenol como variable continua sobre la supervivencia global. Se utilizó un análisis de regresión logística para evaluar la dosis como variable agrupada y el efecto sobre la supervivencia al primer, segundo y tercer período de seguimiento. Se construyó un análisis de Kaplan-Meier para analizar el efecto de la FC al inicio y después del inicio del epoprostenol como predictor de la supervivencia. Se utilizaron pruebas t emparejadas para examinar las diferencias en las pruebas de ejercicio entre los períodos de tiempo en los pacientes supervivientes con resultados de pruebas en cada período de tiempo.

Resultados

Características basales

Durante el período de estudio, hubo 162 pacientes con HPP a los que se les inició epoprostenol. Su edad media fue de 42,2 años, con una proporción de 3:1 entre mujeres y hombres. Se identificaron 22 pacientes (13,6%) con HPP familiar. El 46% eran FC III, mientras que el 54% eran FC IV. Trece pacientes (8,0%) tenían HPP inducida por anorexígeno. Doce pacientes (7,4%) recibían un análogo de la prostaciclina en investigación (treprostinil subcutáneo) para el tratamiento de la HPP en el momento de la transición al epoprostenol intravenoso. Las pacientes fueron seguidas durante una media de 36,3±27,1 meses y una mediana de 31,1±27,1 meses (rango, 1 a 122). Ciento veintisiete (78,4%) pacientes se sometieron a pruebas de esfuerzo antes del tratamiento. La media del tiempo de ejercicio fue de 192±183 segundos.

Ciento veintisiete pacientes se sometieron a una provocación con adenosina intravenosa en el momento de su cateterismo cardíaco derecho antes de iniciar el epoprostenol (Tabla 1). Nueve pacientes no se sometieron a la prueba porque el médico los consideró demasiado enfermos. Trece fueron desafiados con otro agente por diversas razones, y 13 habían sido desafiados con vasodilatadores en el momento de un cateterismo anterior y fueron considerados no respondedores. La adenosina causó una caída del 21% en la resistencia vascular pulmonar (rango, -20% a 64%).

Dosificación del epoprostenol

Resultados

A fecha de 31 de diciembre de 2001, 70 pacientes (43,2%) murieron y 11 pacientes (6,8%) fueron sometidos a un trasplante de pulmón o de corazón-pulmón. Una paciente mejoró durante 3 años, pero finalmente experimentó una insuficiencia ventricular derecha refractaria y decidió suspender el epoprostenol para acelerar su muerte, que no se censuró a efectos de este análisis. El epoprostenol se interrumpió transitoriamente en 1 paciente, lo que provocó su muerte, que no se censuró.

Influencia del tratamiento con epoprostenol en la clase funcional, el ejercicio, la hemodinámica y la supervivencia

Se realizaron comparaciones pareadas entre la FC al inicio y en el período 1. De los 115 pacientes que fueron evaluados en el período 1, hubo una mejora significativa de la CF de una media de 3,50 a 2,50 (P<0,001). De los pacientes que eran FC III al inicio, el 15,5% mejoró a FC I, el 56,9% mejoró a FC II y el 27,6% siguió siendo FC III en el periodo 1. De los pacientes que eran FC IV en el momento de la presentación, el 1,8% mejoró a FC I, el 19,3% mejoró a FC II, el 68,4% mejoró a FC III y el 10,5% siguió siendo FC IV en el periodo 1.

Se dispuso de datos de ejercicio emparejados en 87 pacientes al inicio y en el periodo 1. El tiempo de ejercicio mejoró de 217±192 segundos a 432±282 segundos (P<0,0001). En un subconjunto de 47 pacientes estudiados hasta el periodo 3, el tiempo de ejercicio mejoró de 311±220 segundos al inicio a 578±305 segundos en el periodo 1 y a 658±265 segundos en el periodo 2 (P<0,001), pero se mantuvo sin cambios en 620±279 segundos en el periodo 3 (Figura 1).

One hundred fifteen patients underwent right heart catheterization at period 1 and showed a significant improvement in hemodynamics (Table 2). The hemodynamics from a subset of 61 patients who had assessments through period 3 showed similar improvements in between periods 1 and 2 but no additional changes over period 3 (Figure 2).

The observed survival was compared with the predicted survival based on the NIH registry equation. La supervivencia observada a 1, 2 y 3 años fue del 87,8%, 76,3% y 62,8% y fue significativamente mayor que la supervivencia esperada del 58,9%, 46,3% y 35,4% (P<0,001 en todos los puntos temporales, análisis χ2) (Figura 3). La supervivencia observada a los 4 y 5 años fue del 56% y del 47%, respectivamente.

Influencia de la dosis de epoprostenol y de los medicamentos concurrentes en la supervivencia

Utilizando un modelo de regresión de Cox de la dosis como variable continua, no se encontró una relación significativa entre la supervivencia y la dosis de epoprostenol (OR 0,998; IC del 95%, 0,99 a 1,01; P≥0,05). Debido a las dos estrategias de dosificación que se utilizaron antes y después de 1998, se comparó si había una diferencia en la supervivencia de los pacientes tratados a partir de 1998 frente a los tratados desde 1991. No se encontraron diferencias (OR 1,4; P>0,05).

La medicación concomitante también se examinó de forma independiente para determinar si había alguna influencia detectable en la supervivencia. No hubo diferencias estadísticamente significativas en el resultado en aquellos pacientes que tomaban warfarina, digoxina, diuréticos o bloqueadores de los canales de calcio.

Predictores basales de la supervivencia con el tratamiento con epoprostenol

La tabla 3 muestra los resultados del análisis univariante de las variables clínicas al inicio y en el período de seguimiento 1 que predijeron la supervivencia. El tiempo de ejercicio basal (P=0,03) y el cambio en la resistencia vascular pulmonar con la provocación de adenosina (P=0,023) fueron predictivos. La única medida hemodinámica que fue predictiva de la supervivencia fue la presión auricular derecha (P=0,001). El análisis de Kaplan-Meier mostró una diferencia significativa entre los pacientes que eran FC III y FC IV en el momento de la presentación (Figura 4, P=0,0001 mediante la prueba de log-rank). Para los pacientes que eran FC III inicialmente, hubo una supervivencia del 81% y del 70% después de 3 y 5 años, respectivamente, lo que mejora sustancialmente la supervivencia de los pacientes en el registro de los NIH. Para los pacientes que se presentaron como FC IV, la supervivencia a los 3 y 5 años fue del 47%, y del 27%, respectivamente.

Predictores de supervivencia en el período de seguimiento 1

De los pacientes que sobrevivieron al período de seguimiento 1, los que eran FC I o II tuvieron tasas de supervivencia a los 3 y 5 años del 89% y el 73%, respectivamente, en comparación con el 62% y el 35% de los pacientes que eran FC III. Los pacientes que eran FC IV en el periodo 1 tuvieron una supervivencia del 42% a los 2 años y del 0% a los 3 años (P<0,001) (Figura 5). También se analizaron las variables hemodinámicas de los pacientes que sobrevivieron al periodo 1 que podrían predecir la supervivencia posterior. El cambio en el índice cardíaco (P=0,024) y la presión arterial pulmonar media (P=0,001) se asociaron significativamente con la supervivencia, al igual que el cambio en el tiempo de ejercicio (P=0,013).

Morbilidad del tratamiento con epoprostenol

Una de las principales limitaciones del tratamiento crónico con epoprostenol es la morbilidad asociada a un catéter permanente crónico. Durante todo el período de observación, nuestros pacientes tuvieron 119 infecciones locales en el lugar de salida (0,24 por persona-año), 70 episodios de sepsis (0,14 por persona-año), 10 infecciones de túnel (0,02 por persona-año) y 72 casos en los que hubo que sustituir el catéter (0,15 por persona-año). Cuatro pacientes murieron de sepsis, que pudo estar relacionada con el catéter, y 1 paciente murió tras la interrupción de la infusión de epoprostenol.

Discusión

La hipertensión pulmonar primaria representa una vasculopatía pulmonar progresiva. Su historia natural en una época en la que no existía una terapia eficaz ha sido bien definida por el Registro del NIH sobre HPP.2 La supervivencia de los pacientes parece estar relacionada con la capacidad del ventrículo derecho para adaptarse a la presión arterial pulmonar crónicamente elevada. Esto se refleja en la presión de la aurícula derecha (una medida de la función diastólica del ventrículo derecho) y el índice cardíaco (una medida de la función sistólica del ventrículo derecho), parámetros hemodinámicos que demostraron ser los más fuertes predictores del resultado.2 Además, la FC también fue fuertemente predictiva del resultado, como se ha visto en los estudios de la insuficiencia cardíaca congestiva. En el registro de los NIH no se realizó una medición cuantitativa del ejercicio, pero sí se hizo en el ensayo clínico inicial que evaluaba el epoprostenol en la HPP y también se encontró que predecía la supervivencia.4

Nuestro estudio muestra que el tratamiento crónico con epoprostenol intravenoso prolonga significativamente la supervivencia en pacientes con HPP. Aunque nuestra observación no se basó en un ensayo clínico aleatorio, un ensayo clínico aleatorio a largo plazo con epoprostenol ya no es éticamente posible dada la alta mortalidad de los pacientes con HPP avanzada. Sin embargo, el uso del registro de los NIH como sustituto de la historia natural de la HPP ha sido validado como una comparación aceptable.6 Nuestro estudio también confirma las observaciones a corto plazo del impacto del epoprostenol en la mejora de la calidad de vida, el rendimiento del ejercicio y la hemodinámica.4 Curiosamente, la mayor parte de las mejoras en el ejercicio y la hemodinámica se producen durante los primeros 12 a 18 meses, con poca mejora después.

Este estudio también abordó la titulación de la dosis de epoprostenol. A principios de los años 90, se creía que la tolerancia al epoprostenol requería un aumento constante de la dosis. Nuestros datos refutan esa percepción. Demostramos que la titulación de la dosis hasta un índice cardíaco en el rango normal permite un beneficio clínico y hemodinámico continuado.

Se descubrió que una prueba de ejercicio utilizando un protocolo de Naughton-Balke también predice la supervivencia. De los parámetros hemodinámicos basales que resultaron ser predictivos de la supervivencia en el registro de los NIH, sólo la presión auricular derecha fue predictiva en los pacientes tratados con epoprostenol. Al igual que en el registro de los NIH, la supervivencia estaba relacionada con la FC en el momento de iniciar el epoprostenol, un punto importante a tener en cuenta teniendo en cuenta otras terapias que han aparecido recientemente. La respuesta aguda a la adenosina intravenosa también predijo los efectos crónicos del epoprostenol. Dado que la adenosina tiene propiedades similares a las del epoprostenol, se anticipó que reflejaría los efectos hemodinámicos que se pueden esperar del tratamiento crónico. La prueba de la adenosina puede proporcionar información sobre la respuesta a largo plazo al epoprostenol en un paciente determinado. Es probable que los pacientes que responden mejor tengan la enfermedad menos avanzada.

El beneficio del epoprostenol fue más evidente en el período 1, con pocas mejoras incrementales a partir de entonces. Sin embargo, el deterioro clínico se ralentizó, lo que sugiere que hubo un beneficio continuado dada la naturaleza progresiva de la enfermedad. La mejora de la tolerancia al ejercicio y de la hemodinámica aportó información pronóstica importante. Además, la supervivencia estaba altamente correlacionada con la FC en el periodo de seguimiento 1. Estas observaciones han influido en nuestras recomendaciones sobre el trasplante de pulmón. Basándonos en nuestros datos, si un paciente demuestra una mejora sustancial en la tolerancia al ejercicio y en la hemodinámica y tiene una FC I o II en el primer seguimiento, recomendamos que se coloque en estado inactivo para el trasplante de pulmón. Los pacientes con una FC IV en el primer seguimiento deben ser trasplantados tan pronto como haya órganos disponibles. Las recomendaciones para los pacientes con FC III en el primer seguimiento deben ser individualizadas.

El epoprostenol tiene varias propiedades farmacológicas que deberían afectar favorablemente a la HPP. Es un potente vasodilatador de los lechos vasculares sistémico y pulmonar y, en ese sentido, se esperaría que disminuyera la presión arterial pulmonar de forma aguda y crónica. Sin embargo, el epoprostenol sólo se utiliza en pacientes que se consideran resistentes a la vasodilatación, por lo que sería sorprendente ver un gran efecto sobre la presión arterial pulmonar. En nuestra serie, la caída media inicial de la presión arterial pulmonar fue de 8 mm Hg (13%) y no aumentó con el tiempo. El epoprostenol también tiene potentes propiedades antitrombóticas, principalmente por su acción sobre la agregación plaquetaria. Sin embargo, prácticamente todos los pacientes tratados con epoprostenol reciben warfarina, un tratamiento que se ha asociado a una ventaja de supervivencia. Por lo tanto, es poco probable que el epoprostenol tenga un impacto significativo en el proceso de la enfermedad a través de este mecanismo.

El impacto en el gasto cardíaco, sin embargo, es bastante marcado y se correlaciona con la supervivencia a largo plazo. Como los pacientes con HPP suelen tener un gasto cardíaco bajo, una mejora del gasto cardíaco probablemente contribuya a la mejora del resultado. Este efecto inotrópico, sin embargo, difiere de las terapias inotrópicas en los ensayos de insuficiencia cardíaca congestiva7-10 y es necesario comprender mejor el mecanismo de acción único del epoprostenol en el ventrículo derecho insuficiente. El epoprostenol también tiene un efecto espectacular en el rendimiento del ejercicio. Dado que la hemodinámica sólo es representativa del estado de reposo, creemos que también es esencial realizar una evaluación del ejercicio de estos pacientes. Por último, el concepto de remodelación vascular se ha descrito en muchas enfermedades vasculares. Dado que se ha demostrado que el epoprostenol y sus análogos tienen propiedades inhibidoras del crecimiento de las células musculares lisas en cultivo, sigue siendo posible que éste sea otro posible mecanismo de acción.11

Además de ser costoso, la principal morbilidad asociada al tratamiento con epoprostenol han sido las infecciones por catéteres de Hickman. La experiencia de nuestro centro sobre la tasa de infección es menor que la de los estudios publicados anteriormente, pero sigue siendo una fuente importante de morbilidad.4,12,13 Cabe destacar que no se ha observado morbilidad crónica en ningún sistema de órganos (por ejemplo, cerebro, hígado, riñón o médula ósea).

Este estudio observacional tiene varias limitaciones. En comparación con la cohorte del registro de los NIH, nuestro grupo estaba mucho más enfermo. El 29% de los pacientes del registro de los NIH eran FC II, mientras que ninguno de nuestros pacientes lo era. Nos ajustamos a esto utilizando la ecuación de los NIH para predecir la supervivencia de cada paciente en lugar de utilizar los datos de supervivencia global del registro de los NIH. Los pacientes se sometieron a pruebas (ejercicio y cateterismos cardíacos derechos) por indicaciones clínicas, y hubo cierta variabilidad en la frecuencia de estas pruebas. Para algunos, las pruebas fueron limitadas por cuestiones logísticas (cobertura del seguro o residencia alejada de nuestro centro). Sólo los pacientes que sobrevivieron se sometieron a pruebas de seguimiento, lo que puede sesgar los resultados favorablemente. Además, nuestras prácticas han evolucionado a lo largo de los 10 años de duración de este estudio. En los primeros 5 años no obtuvimos las pruebas de esfuerzo o hemodinámicas de forma tan consistente como en los segundos 5 años. Nuestra estrategia de dosificación también cambió a lo largo del período de observación.

En resumen, el epoprostenol intravenoso crónico es un tratamiento eficaz para mejorar la calidad de vida y la supervivencia a largo plazo en pacientes con HPP. Queda por evaluar si los nuevos análogos de la prostaciclina administrados a través de sistemas de administración alternativos o las nuevas clases de terapias para tratar la HPP tendrán un efecto beneficioso similar.