Le livre blanc de Robert L. Wilbur, Pharm.D., CPh | Directeur exécutif, Affaires médicales, Gensco Pharma
Abstrait
Les médicaments topiques sont largement utilisés comme traitements sur ordonnance ou en vente libre (OTC) pour une variété de conditions. Bien que leur utilisation soit courante, il existe une confusion importante parmi le grand public et certains professionnels de la santé quant à la différence entre les produits topiques et transdermiques. Si tous les composés topiques et transdermiques sont appliqués sur la peau, seules les formulations transdermiques sont conçues pour pénétrer à travers la couche cutanée et exercer leurs effets sur des tissus plus profonds ou plus éloignés. Les produits transdermiques utilisent plusieurs méthodes pour améliorer la pénétration à travers le Stratum Corneum, la barrière primaire de la peau, permettant à des quantités suffisantes de médicament d’atteindre la circulation systémique ou les tissus sous-jacents plus profonds. Les composés topiques ne pénètrent que très peu dans la couche cutanée, ce qui est le but recherché. L’utilisation de la voie transdermique permet un traitement spécifique au site, éliminant ou minimisant les problèmes de comorbidités, de réactions indésirables aux médicaments, d’interactions médicamenteuses et d’effets secondaires, entraînant des complications gastro-intestinales, hépatiques, rénales ou autres.
Introduction
Les composés ont été appliqués sur la peau depuis des milliers d’années pour améliorer la beauté et traiter des conditions locales. Cependant, la plupart des composés et/ou des médicaments appliqués par voie topique sont mal absorbés, voire pas du tout. Cela est dû à la taille et à la polarité de la molécule du médicament et à l’effet de barrière de la peau. De nombreux composés sont destinés à rester à la surface de la peau (topiques), comme les écrans solaires, les insectifuges et les antiseptiques, tandis que d’autres pénètrent dans les couches de la peau (transdermiques) pour cibler des sites dans la peau ou juste en dessous.
Plus récemment, la technologie d’administration transdermique a été développée pour traiter une gamme de conditions au-delà du site local d’application. L’administration transdermique peut offrir des avantages significatifs par rapport à l’administration orale en raison d’un métabolisme de premier passage minimal, de l’évitement de l’environnement gastro-intestinal défavorable et de la capacité à fournir une administration prolongée et contrôlée du médicament. Les exemples incluent la lidocaïne, la colchicine, la scopolamine, l’estradiol et la testostérone, la nitroglycérine et le fentanyl. Malgré ces avantages, la plupart des principes actifs ne peuvent être délivrés par voie transdermique en raison de leur taille et de leur structure moléculaire.
Discussion
Les termes topique et transdermique sont souvent confondus, utilisés de manière interchangeable et mal compris. Cela provient du fait que tous les médicaments appliqués sur la peau sont topiques par définition (appliqués sur le dessus de la peau). Cependant, le terme « médicament topique » désigne généralement les médicaments appliqués sur la peau qui reposent sur une diffusion passive dans la peau elle-même, créant ainsi un effet local. Alors que les médicaments transdermiques font référence à des médicaments appliqués sur la peau mais impliquant des composés ou une technologie améliorant la pénétration dans la peau, qui augmentent la quantité de médicament pouvant traverser la barrière cutanée, souvent au point que le médicament peut entrer dans la circulation systémique et exercer des effets dans des zones autres que le site d’application.
Pour mieux comprendre cette différence, il est important de comprendre la peau et sa fonction de barrière. La peau est le plus grand organe du corps humain comprenant environ 10% de la masse du corps. La fonction première de la peau est de servir de barrière entre le corps et l’environnement extérieur. Cette barrière protège contre les rayons UV, les micro-organismes, les allergènes et les produits chimiques, ainsi que contre la perte d’eau et de nutriments. En outre, la peau est également impliquée dans de nombreuses autres fonctions telles que la régulation thermique, le métabolisme et le contrôle de la pression sanguine. La peau est également un organe sensoriel important fournissant des informations sur l’environnement telles que la température, la pression et les stimulations nocives (douleur).
La peau humaine est composée de trois régions principales ; l’épiderme, le derme et les tissus sous-cutanés. Un certain nombre d’appendices sont associés à la peau, notamment les follicules pileux et les glandes sudoripares eccrines et apocrines. Du point de vue de la perméation cutanée, la couche la plus externe de l’épiderme, le stratum corneum, constitue la principale barrière et, par conséquent, la compréhension de cette structure est fondamentale pour concevoir des systèmes optimaux d’administration topique et transdermique de médicaments.
La couche du stratum corneum (la couche cornée) est constituée de 10 à 20 micromètres de couches cellulaires de haute densité et de faible hydratation. Bien que cette couche ne soit profonde que de 10 à 15 cellules, elle constitue la principale barrière. La couche cornée a été décrite comme une structure ressemblant à un mur de briques, les cornéocytes étant les « briques » dans une matrice (le « mortier ») de lipides intercellulaires. La composition unique des lipides intercellulaires du stratum corneum et leur disposition structurelle en couches lamellaires multiples dans un domaine lipidique continu sont essentielles à la fonction de barrière du stratum corneum. Un perméant appliqué sur la peau a trois voies possibles à travers l’épiderme : à travers les appendices (a), à travers les cornéocytes (b – voie transcellulaire) et à travers les couches de la matrice (c – voie intercellulaire). Ces voies ne s’excluent pas mutuellement, la plupart des composés traversant la peau par une combinaison de voies basée sur les propriétés physiochimiques de la molécule perméable.
Bien que les bicouches lipidiques intercellulaires n’occupent qu’une petite surface de la couche cornée, elles constituent la seule voie continue à travers la couche cornée. De nombreuses années de recherche ont démontré la signification et l’importance de cette voie pour la perméation des médicaments à travers le stratum corneum. Les molécules lipidiques et polaires peuvent toutes deux être transportées par cette voie intercellulaire, mais la quantité et la vitesse de diffusion dépendent fortement des propriétés physiochimiques du perméant.
Le processus de perméation implique une série de processus commençant par la libération du perméant (le médicament) de la forme galénique (véhicule), suivie par la diffusion dans et à travers la couche cornée, puis la partition dans l’environnement épidermique plus aqueux et la diffusion dans les tissus plus profonds ou l’absorption par la circulation cutanée. Ces processus dépendent fortement de la solubilité et de la diffusivité du perméant dans chaque environnement. En raison de cette grande variabilité de la perméabilité de diverses molécules médicamenteuses, plusieurs stratégies ont été développées pour faciliter la perméation des médicaments à travers l’épiderme. Les méthodes d’amélioration physique (micro-aiguilles, sonophorèse, iontophorèse, micro-abrasions) ne sont pas pertinentes pour cette discussion car elles perturbent activement la structure de la peau. L’amélioration de la diffusion passive peut être obtenue par deux méthodes principales : L’augmentation de l’activité thermodynamique du médicament dans les formulations (sursaturations), et l’utilisation d’amplificateurs de pénétration chimique (EPC) qui interagissent avec les constituants de la peau pour favoriser le flux du médicament. Alors que la sursaturation est encore en phase expérimentale, les CPE sont largement utilisés depuis des décennies.
Les CPE sont des composés pharmacologiquement inactifs qui diffusent et partitionnent la peau et interagissent de manière réversible avec les composants de la couche cornée, spécifiquement les bicouches lipidiques intercellulaires. Les substances qui perturbent les arrangements hautement ordonnés des bicouches lipidiques intercellulaires sont susceptibles de réduire la résistance à la diffusion du stratum corneum à la plupart des molécules médicamenteuses. L’effet est le développement de pores ou de canaux dans les bicouches lipidiques à travers lesquels les molécules de médicament peuvent passer. Il existe des centaines de substances CPE disponibles pour la formulation d’un véhicule d’administration de médicaments, dont la sélection est basée sur les propriétés physiochimiques de la molécule perméable, le mode d’application et le risque de lésions cutanées. La sélection et la formulation appropriées d’un ou de plusieurs CPE avec un médicament spécifique peuvent augmenter l’absorption transdermique du médicament de 1-5% du médicament appliqué, comme on le voit avec l’application topique sans CPE, à des taux supérieurs à 40%. L’amélioration de la traversée de la peau par le médicament, le flux, permet une pénétration tissulaire plus profonde du médicament et une absorption par la circulation cutanée assurant une activité systémique.
À ce jour, la plupart des systèmes d’administration transdermique de produits pharmaceutiques sont des patchs. Les patchs, en eux-mêmes, n’améliorent pas la capacité des molécules médicamenteuses à traverser la peau, mais peuvent augmenter l’absorption des médicaments en raison des temps d’application prolongés. La matrice de formulation du patch, ou réservoir, maintient le gradient de concentration du médicament dans le dispositif après l’application, de sorte que l’administration du médicament à l’interface entre le patch et la peau est soutenue. La forte concentration de médicament et la nature occlusive du patch peuvent faire passer des quantités modestes de médicament à travers la peau au fil du temps, bien que la majeure partie du médicament appliqué reste dans le patch. Les progrès constants dans le développement de composés et de technologies CPE, tels que les systèmes d’administration de nanoparticules, y compris les micelles, ouvrent la voie d’administration transdermique aux nouveaux et anciens médicaments. Les micelles sont des molécules lipidiques qui se disposent sous une forme sphérique dans des solutions aqueuses. La formation d’une micelle est une réponse à la nature amphipathique des acides gras, ce qui signifie qu’ils contiennent à la fois des régions hydrophiles (groupes de tête polaires) et des régions hydrophobes (la longue chaîne hydrophobe). Les micelles contiennent des groupes de tête polaires qui forment généralement l’extérieur comme la surface des micelles. Ils sont orientés vers l’eau car ils sont polaires. Les queues hydrophobes sont à l’intérieur et éloignées de l’eau car elles sont non polaires. Les micelles peuvent séquestrer des molécules médicamenteuses lipophiles à l’intérieur de la sphère et permettre le mouvement de ces molécules dans des environnements polaires. Le système transdermique créé par Gensco Pharma utilise un véhicule formant des micelles qui encapsule le médicament et se combine avec les CPE pour augmenter encore la quantité et la vitesse de perméation. Le flux accru permet à une plus grande quantité de perméant de traverser la barrière cutanée plus rapidement et d’être disponible pour les tissus plus profonds et la circulation cutanée que les systèmes de patchs typiques. Les médicaments qui sont efficaces pour des conditions spécifiques mais dont l’utilisation était limitée en raison d’effets gastro-intestinaux indésirables, d’un métabolisme de premier passage élevé et d’une faible biodisponibilité sont maintenant évalués pour une administration transdermique. L’administration contrôlée et durable de médicaments grâce à la conception de nanoparticules et à l’utilisation de la peau comme réservoir de médicaments est en train de révolutionner notre façon d’envisager l’administration transdermique de médicaments. Nous pouvons maintenant vraiment dire que nous avons de la peau dans le jeu des médicaments.
Conclusion
Les progrès continus dans l’amélioration de la pénétration cutanée permettent d’administrer des médicaments nouveaux et anciens par voie transdermique, offrant des effets thérapeutiques prolongés et une meilleure sécurité pour les patients. Comprendre les différences de formulation et de pénétration entre les médicaments topiques et transdermiques est crucial pour sélectionner le produit approprié pour un usage spécifique. Les médicaments destinés à exercer des effets cliniques sur des sites tissulaires distants ou plus profonds nécessitent un véhicule transdermique spécialement conçu. Ces véhicules (gels, patchs, films, etc.) comprennent souvent un ou plusieurs amplificateurs de pénétration chimique pour augmenter la pénétration transdermique afin d’obtenir le résultat souhaité. Cependant, le clinicien doit savoir que tous les patchs ou gels topiques ne sont pas transdermiques. La plupart des crèmes, gels, pommades et patchs ne sont que des formulations topiques dont la pénétration du médicament dans les tissus et la circulation sous la peau est limitée, voire nulle. Comprendre les différences entre les médicaments transdermiques (LiDORx, ColciGel, SpeedGel, Trans-Scop, Androgel, etc.) et les préparations topiques (patchs de lidocaïne, crèmes, crèmes stéroïdiennes, crèmes fongiques, antibiotiques et la plupart des produits topiques en vente libre) permettra de choisir correctement la meilleure option pour le patient.
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