P>Disposição branca de Robert L. Wilbur, Pharm.D., CPh | Director Executivo, Assuntos Médicos, Gensco Pharma
Abstract
Medicamentos tópicos são amplamente utilizados como prescrição ou tratamentos de venda livre (OTC) para uma variedade de condições. Embora o seu uso seja comum, existe uma confusão significativa entre o público em geral e alguns profissionais com formação médica, quanto à diferença entre os produtos tópicos e transdérmicos. Enquanto todos os compostos tópicos e transdérmicos são aplicados na pele, apenas as formulações transdérmicas são concebidas para penetrar através da camada cutânea e exercer os seus efeitos nos tecidos mais profundos ou mais distantes. Os produtos transdérmicos utilizam vários métodos para melhorar a penetração através do Stratum Corneum, a principal barreira da pele, permitindo que quantidades suficientes da droga atinjam a circulação sistêmica ou tecidos subjacentes mais profundos. Os compostos tópicos só penetram minimamente na camada da pele, que é a sua intenção projetada. A utilização da via transdérmica proporciona tratamento específico do local, eliminando ou minimizando problemas com comorbidades, reações adversas ao medicamento, interação droga/droga e efeitos colaterais, resultando em IG, hepático, renal ou outras complicações.
Introdução
Compostos têm sido aplicados na pele por milhares de anos para melhorar a beleza e tratar as condições locais. No entanto, a maioria dos compostos aplicados topicamente e/ou drogas são pouco absorvidos, se é que são. Isto deve-se ao tamanho e à polaridade da molécula do medicamento e ao efeito de barreira da pele. Muitos compostos são destinados a permanecer na superfície da pele (tópico), tais como protetores solares, repelentes de insetos e anti-sépticos, enquanto outros penetram nas camadas da pele (transdermal) para atingir locais dentro da pele ou logo abaixo dela.
Mais recentemente, a tecnologia transdermal delivery foi desenvolvida para tratar uma série de condições além do local de aplicação local. A entrega transdérmica pode oferecer vantagens significativas sobre a administração oral devido ao metabolismo mínimo na primeira passagem, evitando o ambiente gastrointestinal adverso e a capacidade de proporcionar uma entrega prolongada e controlada do medicamento. Exemplos incluem lidocaína, colchicina, escopolamina, estradiol e testosterona, nitroglicerina, e fentanil. Apesar destas vantagens, a maioria dos ingredientes ativos não pode ser entregue transdermalmente devido ao seu tamanho molecular e estrutura.
Discussão
Os termos tópico e transdermal são frequentemente confundidos, usados de forma intercambiável, e mal compreendidos. Isso decorre do fato de que todos os medicamentos aplicados na pele são tópicos por definição (aplicados no topo da pele). Contudo, o termo medicamento tópico refere-se geralmente a medicamentos aplicados à pele que dependem da difusão passiva na própria pele, criando um efeito local. Enquanto medicamentos transdérmicos referem-se a medicamentos que são aplicados à pele mas envolvem compostos que aumentam a penetração cutânea ou tecnologia que aumenta a quantidade de medicamento que pode atravessar a barreira cutânea, muitas vezes ao ponto de o medicamento poder entrar na circulação sistêmica e exercer efeitos em outras áreas além do local de aplicação.
Para entender melhor esta diferença, é importante entender a pele e sua função de barreira. A pele é o maior órgão do corpo humano compreendendo aproximadamente 10% da massa do corpo. A função primária da pele é como uma barreira entre o corpo e o ambiente externo. Esta barreira protege contra a radiação UV, microorganismos, alergênios e produtos químicos, e a perda de água e nutrientes. Além disso, a pele também está envolvida em muitas outras funções, como regulação térmica, metabolismo e controle da pressão sanguínea. A pele também é um importante órgão sensorial que fornece informações sobre o ambiente, como temperatura, pressão e estimulação nociva (dor).
Pele humana é composta por três regiões principais; epiderme, derme e tecidos subcutâneos. Vários apêndices estão associados com a pele, incluindo folículos pilosos e glândulas sudoríparas eccrinas e apócrinas. Do ponto de vista da permeação cutânea, a camada mais externa da epiderme, o stratum corneum, fornece a principal barreira e, portanto, compreender esta estrutura é fundamental para projetar sistemas ideais de administração de drogas tópicos e transdérmicas.
A camada stratum corneum (a camada córnea) consiste em 10-20 micrômetros de alta densidade, camadas celulares de baixa hidratação. Embora esta camada tenha apenas 10-15 células de profundidade, ela é a barreira primária. A camada stratum corneum foi descrita como uma estrutura semelhante a uma parede de tijolo com corneócitos como os “tijolos” numa matriz (a “argamassa”) de lípidos intercelulares. A composição única do stratum corneum intercelular lipids e seus arranjos estruturais em múltiplas camadas lamelares dentro de um domínio lipídico contínuo é crítica para a função de barreira do stratum corneum. Um permeante aplicado na pele tem três vias possíveis através da epiderme: através dos apêndices (a), através dos corneócitos (b – via transcelular), e através das camadas matriciais (c – via intercelular). Estas vias não são mutuamente exclusivas, com a maioria dos compostos permeando a pele através de uma combinação de vias baseadas nas propriedades físico-químicas da molécula permeante.
Embora os bólitos lipídicos intercelulares ocupem apenas uma pequena área do estrato córneo, eles fornecem o único caminho contínuo através do estrato córneo. Muitos anos de pesquisas têm demonstrado o significado e a importância desta via para a permeação de drogas através do stratum corneum. Tanto as moléculas lipídicas quanto as polares são capazes de ser transportadas por essa via intercelular, mas a quantidade e a taxa de difusão são altamente dependentes das propriedades físico-químicas do permeante.
O processo de permeação envolve uma série de processos que começam com a liberação do permeante (a droga) da forma de dosagem (veículo), seguida pela difusão para e através do estrato córneo, dividindo-se depois no ambiente epidérmico mais aquoso e a difusão em tecidos mais profundos ou a absorção pela circulação cutânea. Estes processos são altamente dependentes da solubilidade e difusividade do permeante dentro de cada ambiente. Devido a esta grande variabilidade na permeabilidade de várias moléculas de drogas, várias estratégias foram desenvolvidas para facilitar a permeabilidade das drogas através da epiderme. Os métodos de realce físico (microagulhas, sonoforese, iontoforese, micro abrasões) não são pertinentes a esta discussão, pois perturbam ativamente a estrutura da pele. O realce de difusão passiva pode ser alcançado por dois métodos primários: Aumento da atividade termodinâmica da droga em formulações (supersaturações), e uso de intensificadores de penetração química (CPEs) que interagem com os constituintes da pele para promover o fluxo da droga. Enquanto a supersaturação ainda está em fase experimental, os CPEs têm sido amplamente utilizados há décadas.
CPEs são compostos farmacologicamente inativos que difundem e dividem a pele e interagem reversivelmente com os componentes do estrato córneo, especificamente os bilayers lipídicos intercelulares. As substâncias que perturbam a disposição altamente ordenada dos biletos lipídicos intercelulares são susceptíveis de reduzir a resistência difusora do estrato córneo à maioria das moléculas da droga. O efeito é o desenvolvimento de poros ou canais nos biletos lipídicos através dos quais as moléculas da droga podem passar. Há centenas de substâncias CPE disponíveis para a formulação de um veículo de distribuição de drogas, cuja seleção é baseada nas propriedades físico-químicas da molécula permeante, forma de aplicação e risco de danos à pele. A seleção e formulação adequada de um ou mais CPEs com um medicamento específico pode aumentar a absorção transdérmica do medicamento de 1-5% do medicamento aplicado, como visto com aplicação tópica sem CPE, para taxas superiores a 40%. O realce do fármaco atravessando a pele, fluxo, permite a penetração mais profunda do fármaco e a absorção pela circulação cutânea proporcionando atividade sistêmica.
Até o momento, a maioria dos sistemas de administração transdérmica de fármacos tem sido remendos. As manchas, por si só, não aumentam a capacidade das moléculas do medicamento de permear a pele, mas podem aumentar a absorção do medicamento devido ao tempo prolongado de aplicação. A matriz de formulação do adesivo, ou reservatório, mantém o gradiente de concentração do fármaco dentro do dispositivo após a aplicação, para que a entrega do fármaco à interface entre o adesivo e a pele seja sustentada. A alta concentração da droga e a natureza oclusiva do adesivo podem conduzir quantidades modestas de droga através da pele ao longo do tempo, embora a maior parte da droga aplicada permaneça no adesivo. Os avanços contínuos no desenvolvimento de compostos e tecnologia CPE, tais como sistemas de entrega de nanopartículas, incluindo micelas, estão abrindo a via transdérmica de administração tanto para drogas novas quanto para drogas antigas. As micelas são moléculas lipídicas que se organizam em forma esférica em soluções aquosas. A formação de uma micela é uma resposta à natureza anfíbia dos ácidos gordos, o que significa que eles contêm tanto regiões hidrofílicas (grupos de cabeças polares) como regiões hidrofóbicas (a longa cadeia hidrofóbica). As micelas contêm grupos de cabeças polares que normalmente formam o exterior como a superfície das micelas. Elas estão voltadas para a água porque são polares. As caudas hidrofóbicas estão dentro e fora da água, pois são não polares. As micelas podem sequestrar moléculas de drogas lipofílicas dentro da esfera e permitir o movimento dessas moléculas através de ambientes polares. O sistema transdérmico criado pela Gensco Pharma utiliza um veículo formador de micelas que encapsula a droga e se combina com CPEs para aumentar ainda mais a quantidade e a taxa de permeação. O fluxo aumentado permite que uma maior quantidade do permeante se movimente através da barreira cutânea mais rapidamente e esteja disponível para os tecidos mais profundos e a circulação cutânea do que os sistemas de adesivos típicos. Medicamentos que são eficazes para condições específicas, mas que foram limitados no uso devido a efeitos gastrointestinais adversos, alto metabolismo de primeira passagem e baixa biodisponibilidade estão agora sendo avaliados para administração transdérmica. A administração controlada e sustentada de drogas através do desenho de nanopartículas e pelo uso da pele como reservatório de drogas está revolucionando a forma como olhamos para a administração de drogas transdérmicas. Agora podemos realmente dizer que temos pele no jogo de drogas.
Conclusão
Continuando os avanços na melhoria da penetração da pele estão permitindo que novas e antigas drogas sejam administradas transdermalmente, proporcionando efeitos terapêuticos prolongados e aumentando a segurança do paciente. A compreensão da formulação e das diferenças de penetração entre medicamentos tópicos e transdérmicos é crucial para selecionar o produto apropriado para um uso específico. Medicamentos que se destinam a exercer efeitos clínicos em locais de tecidos distantes ou mais profundos requerem um veículo transdérmico projetado para esse fim. Esses veículos (géis, adesivos, filmes, etc.) muitas vezes incluem um ou mais potenciadores de penetração química para aumentar a penetração transdérmica para alcançar o resultado desejado. Entretanto, o clínico deve estar ciente de que nem todos os adesivos ou géis tópicos são transdérmicos. A maioria dos cremes, géis, pomadas e adesivos são meramente formulações tópicas com penetração limitada, se houver, de drogas nos tecidos e na circulação abaixo da pele. A compreensão das diferenças entre medicamentos transdérmicos (LiDORx, ColciGel, SpeedGel, Trans-Scop, Androgel, etc.) e preparações tópicas (manchas de lidocaína, cremes, cremes esteróides, cremes fúngicos, antibióticos e a maioria dos produtos tópicos OTC) permitirá a seleção adequada da melhor opção para o paciente.
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