Pourquoi une nouvelle immunothérapie contre le cancer du poumon ne fonctionne que pour certaines personnes

Lorsque la Food and Drug Administration américaine a approuvé le mois dernier l’utilisation du médicament nivolumab (Opdivo®) chez les patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) avancé, cela a marqué une nouvelle étape importante pour une nouvelle génération de thérapies anticancéreuses qui libèrent le système immunitaire pour détruire les cellules cancéreuses.

Le médicament – appelé inhibiteur PD-1 – supprime un frein naturel du système immunitaire. Les médecins-scientifiques du Memorial Sloan Kettering ont joué un rôle majeur dans le développement de cette approche, qui donne des résultats impressionnants lorsqu’elle est associée aux thérapies anticancéreuses standard. L’efficacité de l’inhibiteur PD-1 contre le cancer du poumon est particulièrement prometteuse, car cette maladie est très courante et nécessite de toute urgence de meilleurs traitements.

La thérapie a donné des résultats remarquables, éliminant complètement le cancer métastatique chez certains patients. Mais les inhibiteurs PD-1 ne sont efficaces que chez 20 à 30 % des personnes atteintes de NSCLC – et jusqu’à présent, les médecins n’ont pas été en mesure de prédire quels patients sont les plus susceptibles d’en bénéficier.

A présent, les chercheurs ont gagné en clarté sur le type de tumeurs contre lesquelles ce traitement a tendance à agir. En étudiant les modifications de l’ADN dans les tumeurs de patients atteints de NSCLC qui ont reçu du pembrolizumab, un autre inhibiteur de PD-1, les scientifiques de MSK ont identifié un schéma génétique en corrélation avec la réussite du traitement. Ce schéma est caractéristique des tumeurs qui contiennent beaucoup de mutations causées par le tabagisme.

Les résultats, publiés dans le numéro du 3 avril de la revue Science, pourraient guider l’utilisation des inhibiteurs PD-1 chez les patients atteints de cancer du poumon et également influencer les approches des essais cliniques visant à étudier ces médicaments pour d’autres types de cancer.

« Le lien entre les mutations liées au tabagisme et la réactivité à l’immunothérapie était totalement inattendu », déclare Timothy Chan, cancérologue de MSK, qui a dirigé la recherche. « Et c’est la première fois que quelqu’un montre qu’un paysage mutationnel étendu affecte clairement le résultat d’une immunothérapie. »

Le lien entre le tabagisme et l’effet d’un médicament

Le paysage de mutations décrit par le Dr Chan est typique des cellules dont l’ADN a été endommagé par l’exposition à certains produits chimiques – y compris ceux présents dans la fumée de cigarette – ou à des radiations. Les dommages conduisent souvent à un type d’erreur génétique appelé transversion.

Le Dr Chan et ses collègues, dont l’oncologue médical Matthew Hellmann, spécialisé dans le cancer du poumon et coauteur de l’article, ont effectué une analyse approfondie du séquençage de l’ADN des tumeurs de 34 patients atteints de CBNPC qui avaient été traités par pembrolizumab, actuellement utilisé pour le traitement du mélanome et étudié dans le cadre d’essais cliniques pour le cancer du poumon et plusieurs autres cancers. Ils ont découvert que les patients sont plus susceptibles de répondre au traitement si l’ADN de leur tumeur présente un nombre élevé de transversions, un élément caractéristique des cancers liés au tabagisme.

Parmi les patients dont les tumeurs présentaient cette signature génétique, 72 % ont bénéficié d’un bénéfice durable du traitement qui s’est poursuivi pendant six mois ou plus. En comparaison, ces réponses se sont produites chez seulement 13 % des personnes dont les tumeurs présentaient un faible nombre de transversions.

Un test génomique pour guider le traitement

Si les résultats indiquent que les fumeurs et les non-fumeurs atteints de CBNPC peuvent bénéficier de l’immunothérapie anti-PD-1, les fumeurs sont beaucoup plus susceptibles de répondre. « Il est relativement facile de savoir si un patient présente la « signature tabagique » en séquençant l’ADN de sa tumeur », explique le Dr Chan.

« De manière intéressante, ajoute-t-il, nous avons constaté que la réalisation du test génomique était un bien meilleur moyen d’identifier les répondeurs que la collecte de données sur les antécédents tabagiques des patients. » Cela peut s’expliquer par le fait que la susceptibilité à l’exposition au tabac varie d’une personne à l’autre, et que les patients ayant des antécédents de tabagisme similaires peuvent ne pas présenter la même quantité de mutations dans leur ADN tumoral.

Les tests génétiques pourraient aider les médecins et les patients à faire des choix plus éclairés sur l’opportunité de poursuivre un traitement anti-PD-1 pour le CBNPC. Cela signifie que les patients dont la maladie n’est pas traitable par immunothérapie pourraient éviter de recevoir le médicament et de souffrir de ses effets secondaires, qui sont souvent légers mais qui, dans certains cas, peuvent être graves, voire mortels.

Implications pour une gamme de cancers

L’impact de ces résultats s’étend bien au-delà des patients atteints de NSCLC présentant ce profil mutationnel spécifique. Le tabagisme peut entraîner de nombreux types de cancers autres que le poumon, notamment le cancer de la tête et du cou, de la vessie et de l’œsophage. « Tous ces cancers liés au tabagisme présentent un paysage mutationnel similaire », explique le Dr Chan. Il postule que tout cancer, quel que soit l’endroit du corps où il apparaît en premier, est plus susceptible d’être sensible au médicament s’il porte la signature génétique.

À l’heure actuelle, les chercheurs lancent des essais cliniques sur les inhibiteurs de PD-1 dans une série de types de cancer, dans l’espoir de comprendre pourquoi certaines personnes répondent et d’autres pas. « Sur la base de nos données », dit le Dr Chan, « il pourrait y avoir une raison de tester ces médicaments principalement chez les patients dont les tumeurs ont un taux de transversion élevé » et qui pourraient donc avoir plus de chances de répondre.

Nouvelles perspectives sur le fonctionnement des inhibiteurs de points de contrôle

En novembre, le Dr Chan et ses collègues ont présenté des résultats qui expliquent pourquoi un autre médicament d’immunothérapie, l’ipilimumab (Yervoy®), ne fonctionne que pour environ un patient sur cinq atteint d’un mélanome avancé. Une conclusion de cette étude est que plus une tumeur présente de mutations, plus elle est susceptible de répondre aux médicaments connus sous le nom d’inhibiteurs de points de contrôle, comme l’ipilimumab, le nivolumab et le pembrolizumab.

En particulier, la présence de mutations qui font que les cellules cancéreuses expriment de nouveaux antigènes – des substances que le système immunitaire est capable de « voir » et de déclencher une réponse contre – semble être liée à la réactivité à l’immunothérapie.

La nouvelle étude sur le cancer du poumon soutient cette hypothèse. Les transversions entraînent souvent des changements dans le code génétique d’une cellule, ce qui, dans certains cas, peut entraîner la production de nouveaux antigènes. Une explication de la raison pour laquelle les tumeurs pulmonaires présentant un nombre élevé de transversions pourraient être plus sensibles à un inhibiteur de point de contrôle pourrait être qu’elles sont plus faciles à détecter par le système immunitaire.

« Il est très important de voir que les observations initiales que nous avons faites concernant les mutations et la réponse à l’immunothérapie dans le mélanome sont également applicables à d’autres cancers », note le médecin-scientifique Jedd Wolchok, un éminent expert en immunothérapie et un coauteur de l’étude. « Cela renforce notre conviction qu’il existe des caractéristiques communes de la relation entre le système immunitaire et divers cancers. »

Les chercheurs espèrent que ces connaissances permettront d’obtenir des résultats encore meilleurs pour davantage de patients atteints de différents types de cancer. Le Dr Chan note que les scientifiques commencent seulement à comprendre la relation entre la composition génétique d’une tumeur et sa réactivité aux inhibiteurs de points de contrôle. De futures études pourraient révéler si les modifications génétiques induites par des facteurs autres que le tabagisme, comme les rayons UV ou le vieillissement, contribuent à façonner la réactivité d’une tumeur à l’immunothérapie.