Genes e obesidade: Uma relação de causa e efeito | Endocrinología y Nutrición (Edição Inglês)

Introduction

Obesidade é uma doença crónica complexa e multifactorial caracterizada pelo excesso de acumulação de gordura corporal. A obesidade representa uma das condições endócrino-metabólicas mais significativas para a saúde pública e é o ponto de partida de um número significativo de doenças, incluindo diabetes mellitus tipo 2, doenças cardiovasculares, síndrome metabólica e alguns tipos de câncer.1-6 Além disso, apesar do impacto bem conhecido dos fatores ambientais no desenvolvimento da obesidade,2 muitos estudos relataram a importância do componente genético nesta condição.7-10 Neste sentido, dados de uma grande metanálise demonstraram que aproximadamente 50-70% das alterações no índice de massa corporal (IMC) são atribuíveis a diferenças genéticas inerentes a cada indivíduo.11 Com base nisso, a interação ambiental em indivíduos com genes de suscetibilidade à obesidade é atualmente considerada como a principal causa da obesidade.12 Em apenas 5% dos casos a obesidade é devida à existência de alterações monogênicas ou a síndromes de baixa incidência.13

O objetivo desta revisão foi fornecer alguns dados epidemiológicos, bem como uma revisão atualizada do entendimento atual da genética da obesidade humana, discutindo os resultados de alguns estudos publicados recentemente.

Prevalência da obesidade

Um aumento alarmante da prevalência da obesidade nas últimas duas décadas para níveis pandêmicos, tanto em termos do número de obesos como do grau de obesidade, levou a Organização Mundial de Saúde (OMS) a chamar-lhe a “epidemia do século XXI”.

Obesidade é o distúrbio nutricional mais comum nos países desenvolvidos. Estima-se que existam mais de um bilhão de pessoas obesas em todo o mundo. Nos Estados Unidos, 65% da população adulta e 15% das crianças têm excesso de peso, e o que causa ainda mais preocupação é que não se prevê uma tendência para a diminuição destes números.14

De acordo com o International Obesity Task Force (IOFT), a obesidade é mais prevalente em Espanha do que nos países do Norte da Europa, como Suécia, Dinamarca, Holanda ou França, mas menos prevalente do que no Reino Unido ou Estados Unidos.14 Assim, a prevalência da obesidade foi estimada em 14,5% na população espanhola entre 25-60 anos, sendo significativamente maior nas mulheres (15,75%) do que nos homens (13,9%). Apenas 0,5% da população espanhola tem obesidade mórbida, que também é mais comum nas fêmeas. Trinta e nove por cento da população, 45% dos homens e 32% das mulheres, tem excesso de peso.14

Por outro lado, a prevalência da obesidade em crianças aumentou de forma alarmante tanto nos países desenvolvidos como nos países em desenvolvimento. Na população infantil e juvenil espanhola (2-24 anos de idade), as taxas de prevalência de obesidade e sobrepeso foram estimadas em 13,9% e 12,4%, respectivamente, com base nos dados do estudo ENKID (1998-2000).15 Quanto ao sexo, a obesidade foi mais prevalente nos homens (15,6%) em comparação com nas mulheres (12,0%). No sul de Espanha, e especificamente na província de Granada, um estudo epidemiológico realizado por González et al.16 sobre uma população de 977 crianças e adolescentes em idade escolar encontrou taxas de prevalência de excesso de peso de 23,01% em meninas e 20,81% em meninos. As taxas de prevalência de obesidade foram de 12,70% em meninas e 4,98% em meninos. Além disso, este estudo estimou taxas de prevalência de hipertensão arterial sistólica de 9% em homens e 5% em mulheres. Estes valores são muito superiores aos relatados pelo estudo ENKID em 2000, mostrando assim uma tendência crescente ao longo do tempo.

Genes potencialmente envolvidos no desenvolvimento da obesidade

Obesidade é uma condição complexa porque resulta da interação de múltiplos genes com o ambiente.17 Os genes envolvidos na etiologia da obesidade incluem genes que codificam peptídeos destinados a transmitir sinais de fome e saciedade, genes envolvidos no crescimento e diferenciação de adipócitos e genes envolvidos no controle do gasto energético.18 Na sétima revisão do mapa da obesidade humana, usando dados coletados até outubro de 2000, foram relatados 47 casos de obesidade monogênica, 24 casos de alterações Mendelianas e 115 diferentes loci suscetíveis a estarem envolvidos na obesidade poligênica. O mapa da obesidade sugere assim que todos os cromossomos, exceto o cromossomo Y, possuem genes envolvidos na ocorrência e no desenvolvimento da obesidade.19 Há agora evidências científicas suficientemente sólidas, fornecidas por 222 estudos realizados sobre genes e obesidade, para que possamos dizer que existem 71 genes que são potenciais indutores da ocorrência da obesidade.20 Destes, 15 genes estão intimamente associados ao volume de gordura corporal.21 É, portanto, natural pensar que não existe um único tipo de obesidade, mas vários tipos com fenótipos semelhantes.22

Actualmente também é aceite que as mutações nos genes implicados na codificação e síntese de proteínas envolvidas na regulação do apetite são responsáveis por alterações patológicas associadas ao desenvolvimento da obesidade.23 Gene mutations which, in turn, have been found to cause monogenic obesity include mutation in leptin gene, leptin receptor (LEPR), carboxypeptidase E, orexigenic agouti protein, the prohormone convertase 1 (involved in the processing of insulin and proopiomelanocortin, POMC), and POMC 6–8 itself.24 Forms of obesity resulting from mutations in the gene encoding for melanocortin receptors 3 and 4 (MC3R and MCR4) have also been reported25 (Table 1).

Another gene widely studied because of its potential implication in the development of obesity at early ages is the FTO gene.26,27 This gene is considered to induce progressive weight gain in subjects in whom it is overexpressed.28 Its expression is usually greater in the hypothalamic areas involved in the feeding process.29 Thus, expression of this gene has been shown to be modified under conditions of acute food deprivation. Wardle et al. showed a close relationship between the sensation of satiety reported by obese subjects and the degree of expression of the gene.30 In this regard, patients carrying two risk alleles had a lower satiety response (Fig. 1).

The number of genes potentially involved in the development of human obesity continues to increase. The most recent review of the obesity gene map, covering up to October 2005, reported that more than 600 genes and chromosomal regions were involved in obesity.8 Mutações em 11 genes e 50 loci têm sido diretamente relacionadas a algumas das síndromes já relatadas.

Por outro lado, mutações em alguns genes humanos responsáveis pela ocorrência de efeitos pleiotrópicos associados a condições de obesidade mórbida, como manifestação clínica, são conhecidas desde os anos 80.31 Uma dessas condições é a síndrome de Prader-Willi, um distúrbio autossômico dominante. Setenta por cento dos pacientes com essa síndrome têm anormalidades em vários genes localizados, por sua vez, no cromossomo 15 do pai.32 Clinicamente, essa síndrome é caracterizada em crianças pela ocorrência de obesidade, hipotonia muscular, retardo mental, hipogonadismo, criptorquidismo e baixa estatura associada a mãos e pés pequenos. Em alguns casos, a síndrome está geralmente associada à presença de diabetes melito não dependente de insulina, assim como cetogênese e hiperglicemia. Esta síndrome representa um dos exemplos mais prevalentes de obesidade dismórfica em humanos.

A síndrome de Alström-Hallgren, de natureza autossômica recessiva, caracteriza-se pela ocorrência de surdez neurosensorial e diabetes mellitus, mas sem polidactilia ou retardo mental. Nesta síndrome, a obesidade geralmente ocorre a partir dos dois anos de idade, com o peso frequentemente aumentando para valores 100% superiores aos valores normais para idade e sexo.33 Outra característica é a ocorrência de alterações cutâneas, principalmente acantose nigricans, decorrentes da associação crônica entre diabetes mellitus e uma marcada resistência insulínica.34

A síndrome de Cohen é um distúrbio autossômico recessivo caracterizado pela presença em crianças de hipotonia, retardo mental e puberal, paladar gótico, fácies características (dentes incisivos proeminentes, raiz nasal elevada, mandíbula pequena) e obesidade a partir dos cinco anos de idade.35

Na síndrome de Carpenter, os pacientes desenvolvem craniosinostose, exofthalmos, sindactilia, braquimesofalanergia e palato gótico.36

Finalmente, a síndrome de Bardet-Bield, transmitida como um distúrbio autossômico recessivo, tem quatro variantes diferentes conhecidas, dependendo dos genes afetados. Os genes mutantes incluem BBS1, localizada no cromossomo 11, BBS2 localizada no cromossomo 16, BBS3 localizada no cromossomo 3 e BBS4 localizada no cromossomo 15.37 Essa distribuição cromossômica única dos genes envolvidos é responsável pela variabilidade fenotípica da síndrome. Clinicamente, pacientes pediátricos irão experimentar retinite pigmentosa, retardo mental, hipogonadismo e algumas anormalidades nos dedos relatadas por Mykytyn et al.38 As interações entre muitos destes genes envolvidos e destes genes com o ambiente podem levar a uma expressão fenotípica da obesidade.

Conclusões

Os estudos e dados atualmente disponíveis mostram claramente a importância e o envolvimento do componente genético no desenvolvimento da obesidade. Deve-se notar, contudo, que as alterações genéticas que levam ao desenvolvimento de fenótipos obesos tendem a exagerar como resultado da sua interacção com os factores ambientais. A gestão futura das condições de obesidade com um componente genético incluirá, portanto, necessariamente, o controlo dos genes envolvidos na ingestão de alimentos e nos processos metabólicos. De qualquer forma, o que é hoje evidente é a complexidade da condição e a necessidade de mais investigação sobre a etiologia e a provável natureza genética da obesidade.

Conflitos de interesse

Os autores afirmam que não têm conflitos de interesse.