White Paper di Robert L. Wilbur, Pharm.D., CPh | Executive Director, Medical Affairs, Gensco Pharma
Abstract
I farmaci topici sono ampiamente utilizzati come trattamenti da prescrizione o da banco (OTC) per una varietà di condizioni. Anche se il loro uso è comune, esiste una notevole confusione tra il pubblico in generale e alcuni professionisti con formazione medica, per quanto riguarda la differenza tra prodotti topici e transdermici. Mentre tutti i composti topici e transdermici sono applicati alla pelle, solo le formulazioni transdermiche sono progettate per penetrare attraverso lo strato della pelle ed esercitare i loro effetti su tessuti più profondi o più lontani. I prodotti transdermici utilizzano diversi metodi per migliorare la penetrazione attraverso lo strato corneo, la barriera primaria della pelle, permettendo a quantità sufficienti di farmaco di raggiungere la circolazione sistemica o i tessuti sottostanti più profondi. I composti topici penetrano solo in minima parte nello strato della pelle, che è il suo scopo. L’utilizzo della via transdermica permette un trattamento specifico del sito, eliminando o riducendo al minimo i problemi di comorbidità, le reazioni avverse ai farmaci, l’interazione farmaco/farmaco e gli effetti collaterali, con conseguenti complicazioni gastrointestinali, epatiche, renali o di altro tipo.
Introduzione
I composti sono stati applicati alla pelle per migliaia di anni per migliorare la bellezza e trattare condizioni locali. Tuttavia, la maggior parte dei composti e/o farmaci applicati topicamente sono scarsamente assorbiti, se non del tutto. Ciò è dovuto alla dimensione e alla polarità della molecola del farmaco e all’effetto barriera della pelle. Molti composti sono destinati a rimanere sulla superficie della pelle (topici) come le creme solari, i repellenti per insetti e gli antisettici, mentre altri penetrano negli strati della pelle (transdermici) per colpire siti all’interno della pelle o appena sotto di essa.
Più recentemente, la tecnologia di consegna transdermica è stata sviluppata per trattare una gamma di condizioni oltre il sito locale di applicazione. La somministrazione transdermica può offrire vantaggi significativi rispetto alla somministrazione orale a causa del minimo metabolismo di primo passaggio, evitando l’ambiente gastrointestinale avverso, e la capacità di fornire una somministrazione prolungata e controllata del farmaco. Gli esempi includono lidocaina, colchicina, scopolamina, estradiolo e testosterone, nitroglicerina e fentanyl. Nonostante questi vantaggi, la maggior parte dei principi attivi non possono essere consegnati per via transdermica a causa della loro dimensione e struttura molecolare.
Discussione
I termini topico e transdermico sono spesso confusi, usati in modo intercambiabile e poco compresi. Questo deriva dal fatto che tutti i farmaci applicati alla pelle sono topici per definizione (applicati alla parte superiore della pelle). Tuttavia, il termine farmaco topico si riferisce generalmente ai farmaci applicati alla pelle che si basano sulla diffusione passiva nella pelle stessa, creando un effetto locale. Mentre i farmaci transdermici si riferiscono a farmaci che vengono applicati alla pelle ma che coinvolgono composti o tecnologie che migliorano la penetrazione cutanea e aumentano la quantità di farmaco che può attraversare la barriera cutanea, spesso al punto che il farmaco può entrare nella circolazione sistemica ed esercitare effetti in aree diverse dal sito di applicazione.
Per comprendere meglio questa differenza, è importante capire la pelle e la sua funzione di barriera. La pelle è l’organo più grande del corpo umano, che comprende circa il 10% della massa del corpo. La funzione primaria della pelle è quella di barriera tra il corpo e l’ambiente esterno. Questa barriera protegge dai raggi UV, dai microrganismi, dagli allergeni e dalle sostanze chimiche, e dalla perdita di acqua e di sostanze nutritive. Inoltre, la pelle è anche coinvolta in molte altre funzioni come la regolazione termica, il metabolismo e il controllo della pressione sanguigna. La pelle è anche un importante organo sensoriale che fornisce informazioni sull’ambiente come la temperatura, la pressione e la stimolazione nociva (dolore).
La pelle umana è composta da tre regioni principali: epidermide, derma e tessuti sottocutanei. Un certo numero di appendici sono associate alla pelle, compresi i follicoli piliferi e le ghiandole sudoripare eccrine e apocrine. Dal punto di vista della permeazione della pelle, lo strato più esterno dell’epidermide, lo strato corneo, fornisce la barriera principale e quindi la comprensione di questa struttura è fondamentale per la progettazione di sistemi ottimali di rilascio di farmaci topici e transdermici.
Lo strato corneo (lo strato corneo) consiste in 10-20 micrometri di strati cellulari ad alta densità e bassa idratazione. Anche se questo strato è profondo solo 10-15 cellule, è la barriera primaria. Lo strato corneo è stato descritto come una struttura simile a un muro di mattoni con i corneociti come “mattoni” in una matrice (il “mortaio”) di lipidi intercellulari. La composizione unica dei lipidi intercellulari dello strato corneo e la loro disposizione strutturale in più strati lamellari all’interno di un dominio lipidico continuo è fondamentale per la funzione di barriera dello strato corneo. Un permeante applicato alla pelle ha tre possibili percorsi attraverso l’epidermide: attraverso le appendici (a), attraverso i corneociti (b – percorso transcellulare), e attraverso gli strati della matrice (c – percorso intercellulare). Queste vie non si escludono a vicenda, e la maggior parte dei composti permea la pelle attraverso una combinazione di vie in base alle proprietà fisico-chimiche della molecola permeante.
Mentre i bilayer lipidici intercellulari occupano solo una piccola area dello strato corneo, essi forniscono l’unico percorso continuo attraverso lo strato corneo. Molti anni di ricerca hanno dimostrato il significato e l’importanza di questa via per la permeazione dei farmaci attraverso lo strato corneo. Sia le molecole lipidiche che quelle polari possono essere trasportate attraverso questa via intercellulare, ma la quantità e la velocità di diffusione dipendono fortemente dalle proprietà fisiochimiche del permeante.
Il processo di permeazione comporta una serie di processi che iniziano con il rilascio del permeante (il farmaco) dalla forma di dosaggio (veicolo), seguito dalla diffusione in e attraverso lo strato corneo, quindi dalla suddivisione nell’ambiente epidermico più acquoso e dalla diffusione nei tessuti più profondi o dall’assorbimento da parte della circolazione cutanea. Questi processi dipendono fortemente dalla solubilità e dalla diffusività del permeante in ogni ambiente. A causa di questa ampia variabilità nella permeabilità di varie molecole di farmaci, sono state sviluppate diverse strategie per facilitare la permeazione dei farmaci attraverso l’epidermide. I metodi di miglioramento fisico (micro aghi, sonforesi, ionoforesi, micro abrasioni) non sono pertinenti a questa discussione in quanto interrompono attivamente la struttura della pelle. Il miglioramento della diffusione passiva può essere ottenuto con due metodi principali: Aumento dell’attività termodinamica del farmaco nelle formulazioni (supersaturazioni), e uso di stimolatori di penetrazione chimica (CPE) che interagiscono con i costituenti della pelle per promuovere il flusso del farmaco. Mentre la supersaturazione è ancora in fase sperimentale, i CPE sono stati ampiamente utilizzati per decenni.
I CPE sono composti farmacologicamente inattivi che si diffondono e dividono la pelle e interagiscono reversibilmente con i componenti dello strato corneo, in particolare i bilayer lipidici intercellulari. Le sostanze che perturbano le disposizioni altamente ordinate dei bilayer lipidici intercellulari possono ridurre la resistenza diffusionale dello strato corneo alla maggior parte delle molecole di farmaci. L’effetto è lo sviluppo di pori o canali nei bilayer lipidici attraverso i quali le molecole del farmaco possono passare. Ci sono centinaia di sostanze CPE disponibili per la formulazione di un veicolo di consegna del farmaco, la cui selezione si basa sulle proprietà fisiochimiche della molecola permeante, sul modo di applicazione e sul rischio di danni alla pelle. La corretta selezione e formulazione di uno o più CPE con un farmaco specifico può aumentare l’assorbimento transdermico del farmaco dall’1-5% del farmaco applicato, come visto con l’applicazione topica senza CPE, a tassi superiori al 40%. Il miglioramento del farmaco che attraversa la pelle, il flusso, permette una penetrazione più profonda del tessuto del farmaco e l’assorbimento da parte della circolazione cutanea che fornisce l’attività sistemica.
Fino ad oggi, la maggior parte dei sistemi di consegna transdermica per i farmaci sono stati i cerotti. I cerotti, di per sé, non migliorano la capacità delle molecole del farmaco di permeare la pelle, ma possono aumentare l’assorbimento del farmaco a causa dei tempi di applicazione prolungati. La matrice di formulazione del cerotto, o serbatoio, mantiene il gradiente di concentrazione del farmaco all’interno del dispositivo dopo l’applicazione in modo che la consegna del farmaco all’interfaccia tra il cerotto e la pelle sia sostenuta. L’alta concentrazione di farmaco e la natura occlusiva del cerotto possono far passare modeste quantità di farmaco attraverso la pelle nel tempo, anche se la maggior parte del farmaco applicato rimane nel cerotto. I progressi in corso nello sviluppo di composti e tecnologie CPE, come i sistemi di consegna delle nanoparticelle, comprese le micelle, stanno aprendo la via di somministrazione transdermica a nuovi e vecchi farmaci. Le micelle sono molecole lipidiche che si dispongono in forma sferica in soluzioni acquose. La formazione di una micella è una risposta alla natura anfipatica degli acidi grassi, il che significa che contengono sia regioni idrofile (gruppi di testa polari) che regioni idrofobiche (la lunga catena idrofoba). Le micelle contengono gruppi di testa polari che di solito formano l’esterno come superficie delle micelle. Sono rivolti verso l’acqua perché sono polari. Le code idrofobiche sono all’interno e lontane dall’acqua perché sono non polari. Le micelle possono sequestrare molecole di farmaci lipofili all’interno della sfera e permettere il movimento di queste molecole attraverso ambienti polari. Il sistema transdermico creato da Gensco Pharma utilizza un veicolo formante micelle che incapsula il farmaco e si combina con i CPE per aumentare ulteriormente la quantità e il tasso di permeazione. L’aumento del flusso permette a una maggiore quantità di permeante di muoversi attraverso la barriera cutanea più velocemente ed essere disponibile per i tessuti più profondi e la circolazione cutanea rispetto ai tipici sistemi di cerotti. Farmaci che sono efficaci per condizioni specifiche, ma che sono stati limitati nell’uso a causa di effetti gastrointestinali avversi, alto metabolismo di primo passaggio e scarsa biodisponibilità, sono ora in fase di valutazione per la somministrazione transdermica. La somministrazione controllata e sostenuta di farmaci attraverso la progettazione di nanoparticelle e l’uso della pelle come serbatoio di farmaci sta rivoluzionando il modo in cui guardiamo alla somministrazione transdermica di farmaci.
Conclusione
I continui progressi nel miglioramento della penetrazione cutanea stanno permettendo a nuovi e vecchi farmaci di essere somministrati per via transdermica, fornendo effetti terapeutici prolungati e una migliore sicurezza del paziente. Comprendere le differenze di formulazione e penetrazione tra i farmaci topici e transdermici è fondamentale per selezionare il prodotto appropriato per un uso specifico. I farmaci che sono destinati ad esercitare effetti clinici in siti distanti o più profondi del tessuto richiedono un veicolo transdermico progettato appositamente. Questi veicoli (gel, cerotti, film, ecc.) spesso includono uno o più stimolatori di penetrazione chimica per aumentare la penetrazione transdermica e raggiungere il risultato desiderato. Tuttavia, il medico deve essere consapevole che non tutti i cerotti o gel topici sono transdermici. La maggior parte delle creme, gel, unguenti e cerotti sono semplicemente formulazioni topiche con una penetrazione limitata, se non nulla, del farmaco nei tessuti e nella circolazione sotto la pelle. Comprendere le differenze tra i farmaci transdermici (LiDORx, ColciGel, SpeedGel, Trans-Scop, Androgel, ecc.) e le preparazioni topiche (cerotti alla lidocaina, creme, creme agli steroidi, creme ai funghi, antibiotici e la maggior parte dei prodotti topici OTC) permetterà di scegliere l’opzione migliore per il paziente.
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