ホワイトペーパー Robert L. Wilbur, Pharm.D., CPh｜Gensco Pharma、メディカルアフェアーズ、エグゼクティブディレクター
要旨
外用薬は、さまざまな状態の処方薬または店頭（OTC）の治療として広く使用されています。 しかし、外用薬と経皮吸収製剤の違いについて、一般の人々や医学的な訓練を受けた専門家の間では大きな混乱があるようです。 外用剤と経皮吸収剤はすべて皮膚に塗布されますが、経皮吸収剤だけは皮膚層を透過して、より深い組織や離れた組織に効果を発揮するように設計されています。 経皮吸収型製剤は、皮膚の主要なバリアである角質層への浸透性を高めるいくつかの方法を用いて、十分な量の薬剤を全身循環またはより深い下層の組織に到達させることができる。 外用剤は、その設計意図である皮膚層への浸透を最小限にとどめています。
はじめに
化合物は何千年もの間、美容や局所的な症状の治療のために皮膚に適用されてきました。 しかし、局所的に適用される化合物および/または薬剤のほとんどは、まったく吸収されないとしても、吸収率が低い。 これは、薬物分子のサイズと極性、および皮膚のバリア効果に起因します。 多くの化合物は、日焼け止め、虫除け、防腐剤などのように皮膚表面にとどまるもの（外用剤）である一方、皮膚層に浸透して皮膚内またはその直下にある標的部位に作用するもの（経皮剤）もある。
より最近では、局所的な適用部位を超えてさまざまな症状を治療するために、経皮投与技術が開発されています。 経皮投与は、初回代謝を最小限に抑え、有害な胃腸環境を回避し、薬物送達を長時間にわたって制御できるため、経口投与よりも大きな利点を提供できます。 例えば、リドカイン、コルヒチン、スコポラミン、エストラジオール、テストステロン、ニトログリセリン、フェンタニルなどである。
議論
局所および経皮という用語は、しばしば混同され、同じ意味で使われ、よく理解されていません。 これは、皮膚に適用されるすべての薬は、定義上、局所的 (皮膚の一番上に適用される) であるという事実に由来しています。 しかし、外用薬という言葉は一般に、皮膚に塗布され、皮膚自体への受動的拡散に依存し、局所的な効果を生み出す薬を指します。
この違いをよりよく理解するためには、皮膚とそのバリア機能を理解することが重要です。
この違いをよりよく理解するためには、皮膚とそのバリア機能を理解することが重要です。皮膚は人体最大の器官で、体内質量のおよそ10%を占めています。 皮膚の主な機能は、身体と外部環境との間のバリアです。 このバリアは、紫外線、微生物、アレルゲン、化学物質、水分や栄養分の損失から体を守っています。 さらに、皮膚は体温調節、代謝、血圧の調節など、他の多くの機能にも関与しています。
人間の皮膚は、主に表皮、真皮、皮下組織の3つの部分から構成されています。 毛包、エクリン汗腺、アポクリン汗腺など、多くの付属組織が皮膚と関連しています。
角質層は、10～20マイクロメートルの高密度、低水和の細胞層で構成され、皮膚透過の観点からは、表皮の最外層、角質層が主要なバリアとなる。 この層は10～15細胞の深さしかありませんが、主要なバリアとなっています。 角質層は、細胞間脂質のマトリックス（モルタル）の中に、コルネオサイトが「レンガ」として存在するレンガ壁のような構造であると言われている。 角層細胞間脂質のユニークな組成と、連続した脂質ドメイン内の複数のラメラ層におけるその構造配置は、角層のバリア機能にとって非常に重要である。 皮膚に塗布された浸透液は、付属器経由（a）、角質細胞経由（b – 細胞間ルート）、マトリックス層経由（c – 細胞間ルート）の3つのルートで表皮を通過することができる。
細胞間脂質二重層は、角質層のわずかな面積しか占めていませんが、角質層を通る唯一の連続した経路を提供しているのです。 長年の研究により、この経路が薬物の角質層透過に重要であることが証明されている。
浸透プロセスには、剤形（ビヒクル）からの浸透物質（薬物）の放出から始まり、角質層への拡散、表皮の水環境への分配、より深い組織への拡散、皮膚循環による取り込みまでの一連のプロセスが含まれます。 これらのプロセスは、それぞれの環境下における浸透物質の溶解度と拡散性に大きく依存する。 様々な薬物分子の透過性がこのように大きく異なるため、表皮を介した薬物の透過を促進するための戦略がいくつか開発されてきた。 物理的な促進方法（マイクロ針、ソノフォレーシス、イオントフォレーシス、マイクロアブレージョン）は、積極的に皮膚構造を破壊するので、この議論には適切でない。 受動的な拡散促進は、主に2つの方法によって達成することができる。 製剤中の薬物の熱力学的活性を高めること（過飽和）、および薬物のフラックスを促進するために皮膚成分と相互作用する化学的浸透促進剤（CPEs）を使用することである。
CPEは、薬理学的に不活性な化合物で、皮膚を拡散して仕切り、角質層成分、特に細胞間脂質二重層と可逆的に相互作用します。 細胞間脂質二重層の高度に秩序だった配列を乱す物質は、ほとんどの薬物分子に対する角層の拡散抵抗を低下させると考えられる。 その効果は、薬物分子が通過することのできる孔またはチャネルが脂質二重膜に形成されることである。 薬物送達ビヒクルの製剤化に利用できるCPE物質は何百種類もあり、その選択は浸透性分子の物理化学的特性、適用方法、皮膚損傷のリスクに基づいて行われる。 1種類以上のCPEを適切に選択し、特定の薬物と配合することで、薬物の経皮吸収率を、CPEを用いない外用剤で見られる1～5％から40％を超える率に高めることができる。
今日まで、医薬品の経皮デリバリーシステムのほとんどはパッチでした。
今日まで、医薬品の経皮デリバリーシステムのほとんどはパッチです。パッチはそれ自体、皮膚に浸透する薬物分子の能力を高めるものではありませんが、長時間貼ることにより薬物の吸収を高めることができます。 貼付剤の製剤マトリックス（リザーバー）は、貼付後に装置内の薬物濃度勾配を維持し、貼付剤と皮膚との界面への薬物送達を持続させることができる。 パッチは薬物濃度が高く、閉塞性があるため、皮膚から適量の薬物を経口投与することができるが、投与された薬物のほとんどはパッチ内に留まっている。 ミセルを含むナノ粒子送達システムなど、CPE化合物および技術の開発における継続的な進歩は、経皮投与という経路を新旧の薬物に同様に開放している。 ミセルは、水溶液中で球状に配列する脂質分子である。 ミセル形成は、脂肪酸が両親媒性であること、すなわち親水性領域（極性頭部）と疎水性領域（疎水性長鎖）を併せ持つことに対応するものである。 ミセルは極性頭部基を持ち、通常、外側をミセルの表面として形成している。 極性であるため、水と向き合っている。 疎水性の尾部は、非極性であるため、水から離れた内側にある。 ミセルは、親油性薬物分子を球体内に封じ込め、極性環境下でこれらの分子を移動させることを可能にする。 Gensco Pharmaが開発した経皮吸収システムは、薬物を封入するミセル形成ビヒクルを利用し、CPEと結合することで透過量と透過速度をさらに増加させる。 フラックスの増加により、一般的なパッチシステムよりも、より多くの浸透物質が皮膚バリアを速く通過し、より深い組織や皮膚循環に利用できるようになります。 特定の症状に有効でありながら、胃腸への悪影響、高い初回通過代謝、低いバイオアベイラビリティのために使用が制限されていた薬剤が、現在、経皮投与で評価されている。 ナノ粒子設計と皮膚を薬物リザーバーとして使用することによる制御された持続的な薬物送達は、経皮薬物投与に対する我々の見方を一変させている。
結論
皮膚浸透強化の継続的な進歩により、新旧の薬物を経皮投与することが可能になり、治療効果の延長と患者の安全性の向上がもたらされました。 外用薬と経皮薬の製剤と浸透性の違いを理解することは、特定の用途に適切な製品を選択するために非常に重要です。 遠隔部位や深部組織で臨床効果を発揮することを目的とした薬剤は、目的に応じて設計された経皮吸収型製剤が必要です。 これらのビヒクル（ゲル、パッチ、フィルムなど）には、多くの場合、1種類以上の化学的浸透促進剤が含まれており、経皮浸透性を高めて目的の効果を発揮する。 しかし、臨床医は、すべてのパッチや外用ゲルが経皮的であるわけではないことに注意する必要がある。 ほとんどのクリーム、ゲル、軟膏、パッチは単なる外用剤であり、皮膚下の組織や循環への薬物の浸透は、あったとしても限定的である。 経皮薬（LiDORx、ColciGel、SpeedGel、Trans-Scop、Androgelなど）と外用剤（リドカインパッチ、クリーム、ステロイドクリーム、真菌クリーム、抗生物質、ほとんどのOTC外用剤）の違いを理解すれば、患者にとって最善の選択肢を適切に選択できるようになります。 で。 生理学的薬剤学、薬物吸収の生物学的バリアー。 1st Ed Ellis Horwood 1989:109-120
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