まとめ
PD-1 阻害薬と呼ばれる新しい薬による免疫療法は、非小細胞肺がん (NSCLC) 患者の強力な治療オプションとなりますが、これまで医師はどの患者に効果があるのかを予測することができませんでした。
注目点
- 新薬は一部のNSCLC患者にしか効かない。
- 喫煙による突然変異を持つ腫瘍によく効く。
- この発見は、多くの種類のがんの治療法を改善する可能性があります。
先月、米国食品医薬品局が進行性非小細胞肺がん（NSCLC）患者への使用を承認したニボルマブ（オプジーボ®）は、免疫システムを解放してがん細胞を破壊する新世代のがん治療法の新たなマイルストーンとなりました。
PD-1阻害剤と呼ばれるこの薬は、免疫系の自然なブレーキを取り除くもので、メモリアル・スローン・ケタリングの医師・科学者がこのアプローチの開発で大きな役割を果たし、通常の抗がん治療との併用で素晴らしい結果を出しています。 肺がんは非常に一般的な疾患であり、より良い治療法が緊急に必要とされているため、肺がんに対するPD-1阻害剤の効果は特に有望です。
この治療法は、一部の患者で転移がんを完全に除去するという、驚くべき結果を生み出しています。 しかし、PD-1阻害剤はNSCLC患者の20～30％にしか効果がなく、これまでのところ、医師はどの患者が最も恩恵を受けやすいかを予測できていませんでした。
今回、研究者は、この治療法がどのような種類の腫瘍に効く傾向があるのかを明らかにすることができました。 別のPD-1阻害剤であるペムブロリズマブの投与を受けたNSCLC患者の腫瘍のDNA変化を研究する中で、MSKの科学者は、治療の成功に相関する遺伝子パターンを特定したのです。 このパターンは、喫煙による変異を多く含む腫瘍に特徴的です。
4月3日発行のScience誌に掲載されたこの知見は、肺がん患者におけるPD-1阻害剤の使用の指針となり、また、他のがん種に対するこの薬剤を調査する臨床試験のアプローチにも影響を与える可能性があります。
研究を主導したMSKがん科学者Timothy Chan氏は、「喫煙関連の変異と免疫療法の反応性の関連性は、まったく予想外でした」と語ります。 「そして、広範囲に及ぶ変異のランドスケープが、免疫療法の結果に明らかに影響を与えることを示したのは、これが初めてです」
喫煙と薬効の関連
チャン博士が述べた変異のランドスケープは、タバコの煙に含まれるものを含む特定の化学物質や放射線への曝露によって DNA が損傷した細胞の典型的なものです。
チャン博士と、肺がんを専門とし論文の共同筆頭著者である腫瘍学者のマシュー・ヘルマン氏らの研究チームは、現在メラノーマ治療に使用され、肺がんや他のいくつかのがんに対する臨床試験で研究されているペムブロリズマブの治療を受けたNSCLC患者34人の腫瘍のDNA配列の徹底的な分析を実施しました。
腫瘍がこの遺伝子的特徴を持つ患者のうち、72%は治療による効果が持続し、6カ月以上継続しました。
治療を導くゲノム検査
この結果は、NSCLCの喫煙者と非喫煙者の両方が抗PD-1免疫療法から恩恵を受ける可能性があることを示していますが、喫煙者の方がはるかに反応する可能性が高いのです。 “患者が「喫煙サイン」を持っているかどうかは、腫瘍DNAの塩基配列を調べることで比較的簡単にわかります “とChan博士は言います。
“興味深いことに、”患者の喫煙歴に関するデータを集めるよりも、ゲノム検査の実行が反応者を特定するのにずっと良い方法であることがわかりました “と彼は付け加えます。
遺伝子検査は、NSCLCに対して抗PD-1療法を行うかどうかについて、医師と患者がより良い情報に基づいた選択を行うのに役立つ可能性があります。
さまざまな癌への影響
この発見の影響は、この特定の変異プロファイルを持つNSCLC患者だけにとどまりません。 喫煙は、頭頸部、膀胱、食道など、肺以外の多くの種類の癌につながる可能性があります。 「これらの喫煙に関連したがんはすべて、似たような突然変異の状況を持っています」とChan博士は説明する。
現在、研究者たちはさまざまな種類のがんを対象にPD-1阻害剤の臨床試験を開始し、なぜ反応する人としない人がいるのかを解明しようとしています。 「
チェックポイント阻害剤の作用に関する新たな知見
11月に、Chan博士と彼の同僚は、別の免疫療法薬であるイピリムマブ（ヤーボイ®）がなぜ進行メラノーマ患者の約5人に1人にしか効かないのかを説明する知見を発表しました。
特に、がん細胞に新しい抗原 (免疫系が「見て」反応を引き起こすことができる物質) を発現させる変異の存在が、免疫療法の反応性に関連しているようです。
新しい肺がん研究は、この仮説を支持しています。 トランスバージョンはしばしば細胞の遺伝子コードに変化をもたらし、場合によっては新たな抗原の産生をもたらすかもしれません。
「メラノーマにおける変異と免疫療法反応に関する最初の観察が、他のがんにも適用できるということは、非常に重要です」と、免疫療法の主要専門家でこの研究の共著者でもある医師科学者Jedd Wolchok氏は指摘します。 「これは、免疫系とさまざまながんとの関係には共通の特徴があるという私たちの考えを補強するものです」
研究者らは、これらの知見により、異なるがん種の患者さんにより良い結果をもたらすことが可能になると期待しています。 Chan博士は、腫瘍の遺伝子構造とチェックポイント阻害剤への反応性の関係について、科学者たちはまだ理解し始めたばかりであると指摘する。 今後の研究により、紫外線や加齢など、喫煙以外の要因によって引き起こされる遺伝子の変化が、免疫療法に対する腫瘍の反応性の形成に寄与しているかどうかが明らかになるかもしれません」
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