Zijnheer,
De ziekte van Darier (DD) is een zeldzame erfelijke huidziekte die moeilijk te behandelen is, vooral in de adolescentie. Naar verluidt wordt de ziekte veroorzaakt door mutaties in een gen dat op één enkele locus op chromosoom 12q23-q24.1 ligt en dat codeert voor een sarco/endoplasmatisch reticulum calcium ATPase pomp (SERCA2) (1). DD heeft karakteristieke klinische en histologische bevindingen; toch kan het soms verkeerd gediagnosticeerd of over het hoofd gezien worden. Wij rapporteren hier een fataal geval van DD dat 11 jaar lang in een andere instelling verkeerd werd gediagnosticeerd als atopische dermatitis. De patiënt had herhaaldelijk bacteriële en psychiatrische stoornissen.
VERSLAG VAN HET GEVAL
Een 25-jarige Japanse man met een pijnlijke erosieve huideruptie en hoge koorts meldde zich op 16 oktober 2004 in ons ziekenhuis. Hij had sinds zijn 14e jaar last van een huideruptie, die was gediagnosticeerd en behandeld als atopische dermatitis. In de loop der jaren waren corticosteroïdenzalfjes gebruikt zonder klinische respons van betekenis.
Lichamelijk onderzoek toonde wijdverspreid erytheem over zijn hele lichaam. Hij had ook geurige erosieve laesies op zijn romp, billen en onderste ledematen. Onze eerste diagnose was atopische dermatitis met ernstige secundaire infectie. Hij werd opgenomen op onze afdeling. Bacteriële kweken van zijn erosieve huidlaesies toonden Streptococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa en Klebsiella pneumoniae aan. Afwijkende laboratoriumresultaten waren leukocytose (13.500/mm3), verhoogde waarden van C-reactief proteïne (CRP) (9,4 mg/dl) en hypoproteïnemie (totaal eiwit 5,8 g/dl, albumine 2,0 g/dl). Behandeling met oraal prednisolon 30 mg/dag en systemische en lokale antibacteriële middelen resulteerde in een gedeeltelijke respons. Enkele dagen later verschenen er talrijke wratachtige hyperkeratotische papels op zijn gezicht, romp en ledematen (Fig. 1). Bovendien toonde zorgvuldig onderzoek V-vormige inkepingen aan de vrije randen van zijn vingernagels en longitudinale strepen in sommige vingernagels. Er waren geen palmaire putjes of orale mucosale laesies.
Fig. 1. Eén week na opname. Op de romp en de ledematen van de patiënt werden verspreide keratotische papels waargenomen.
Een biopsiemonster genomen uit zijn borst toonde duidelijke hyperkeratose met parakeratose, suprabasale kloofjes en acantholyse geassocieerd met corps ronds en korrels (Fig. 2). Uit zijn familiegeschiedenis bleek dat zijn moeder en zuster ook meerdere keratotische papels hadden. Wij stelden toen de diagnose DD vast. Behandeling met oraal etretinaat, 40 mg/dag, leidde tot een gedeeltelijke verbetering. Hij werd op 25 juli 2005 ontslagen.
Fig. 2. Markante hyperkeratose met parakeratose, suprabasale spleten en acantholyse geassocieerd met dyskeratose inclusief corps ronds en korrels. (Hematoxyline en eosine (H&E) vlek ×200).
Zes weken later werd hij opnieuw opgenomen vanwege het terugkeren van pijnlijke erosieve huidlaesies die gepaard gingen met hoge koorts en dyspneu (Fig. 3). De resultaten van bacteriële culturen van de erosieve huid toonden P. aeruginosa en andere aan. Behandeling met intraveneuze minocycline hydrochloride 200 mg/dag en uitwendige toepassing van antibacteriële zalf waren effectief in het verbeteren van de infectie. De papels en het erytheem bleven onveranderd, en oraal etretinaat 40 mg/dag en cyclosporine 200 mg/dag waren niet effectief. Etretinaat werd verhoogd tot 70 mg/dag, en gentamicine zalf werd plaatselijk aangebracht op het gehele lichaam. Erosies van de romp verbeterden geleidelijk, maar kwamen daarna weer terug. We probeerden een ablatiebehandeling en een gespleten verdikte huidtransplantatie op zijn linker onderste extremiteit op 11 april 2006. Het geënte gebied genas bijna gedurende een paar weken; echter, hemorragische en erosieve laesies ontwikkelden zich opnieuw. Bovendien ontstonden driemaal Kaposi’s varicelliforme erupties, die gepaard gingen met hoge koorts en zich snel uitbreidende erosieve huid. Telkens kreeg de patiënt intraveneus acyclovir 750 mg/dag.
Fig. 3. Wijdverbreide flush over het hele lichaam. Geurige erosieve laesies troffen de romp, billen en onderste ledematen.
Laboratoriumonderzoek toonde aanhoudende hypoalbuminemie variërend van 0,9 tot 1,7 mg/dl, ondanks een calorierijk dieet en intraveneuze albumine. Aangezien darmonderzoek geen afwijkingen aan het licht bracht, gingen wij ervan uit dat de hypoalbuminemie werd veroorzaakt door zijn ernstig geërodeerde huid.
In mei 2006 verslechterden de huidlaesies zo snel dat opnieuw intraveneuze antibiotica werden toegediend. Er ontwikkelde zich echter acuut nierfalen als gevolg van sepsis en dehydratatie. De patiënt overleed op 30 juli 2006.
DISCUSSIE
De ernst van DD is onvoorspelbaar, maar meestal is er sprake van een chronisch beloop met exacerbaties en remissies (2, 3). Exacerbaties kunnen worden veroorzaakt door warm weer, overmatige blootstelling aan de zon, medicatie, steroïden of mechanisch trauma. De incidentie van slijmvlies- of gastro-intestinale laesies varieert van 15% tot 50% (4).
Er zijn verschillende klinische varianten van DD, waaronder hypertrofische, lineaire of zosteriforme en vesiculo-bullous types (3, 5-9). Bij de laatste vorm ontstaan blaasjes en bullae in de blootgestelde huid, vaak veroorzaakt door hoge luchtvochtigheid, fysieke of chirurgische stress en bacteriële of virale cutane infecties. Gelokaliseerde blaarvorming is niet ongewoon bij DD, maar een wijdverspreid vesiculo-bullous type is zeldzaam. Ons geval kan tot dit type worden gerekend, en ongetwijfeld moet een secundaire bacteriële infectie die het keratotische puin koloniseert, de hardnekkige laesies hebben veroorzaakt.
Hoewel er enkele rapporten zijn die selectieve immuundeficiënties beschrijven bij patiënten met de ziekte van Darier, is er geen consistente of specifieke afwijking aangetoond (10). Nikkels et al. (11) meldden een fataal geval met een ernstige HSV huidinfectie gevolgd door HSV-gerelateerde pneumonie, gastro-intestinale betrokkenheid en acuut respiratoir distress syndroom.
Oral retinoids have proven to be quite effective in DD (12). De behandeling van wijdverspreide vesiculose DD is echter moeilijk omdat orale retinoïden de broosheid van de huid kunnen vergroten. Andere lokale medicatie met 5-fluorouracil, tazarotene of calcipotriol is gebruikt met wisselend resultaat. In recalcitrante gevallen is ook systemische toediening van cyclosporine, anticonceptiva en diazepam gerapporteerd (12, 13). Orale steroïden of cyclosporine verminderen de ontsteking bij patiënten met eczemateuze aandoeningen (15), maar papels en erosies reageren hier vaak niet op. Een recente studie toonde aan dat topische aminoglycosiden remissie teweeg brachten bij een patiënt met de ziekte van Hailey-Hailey door de effecten van pathogene nonsensmutaties om te keren (14). Zoals in deze studie, probeerden wij topische gentamicine zalf. De exsudatie verminderde geleidelijk; dit was echter niet voldoende om de huidlaesies te doen verdwijnen. Fotodynamische therapie, excisie, electrodessicatie, dermabrasie, abrasie met kooldioxide of erbium YAG laser zijn gemeld met succesvolle resultaten (3). Dermabrasie en gespleten verdikt huidtransplantaat waren niet effectief bij onze patiënt die uiteindelijk overleed als gevolg van ernstige systemische complicaties.
1. Sakuntabhai A, Ruiz-Perez V, Carter S, Jacobsen N, Burge S, Monk S, et al. Mutaties in ATP2A2, coderend voor een Ca2+-pomp, veroorzaken de ziekte van Darier. Nat Genet 1999; 21: 271-277.
2. Burge SM, Wilkinson JD. De ziekte van Darier-White: een overzicht van de klinische kenmerken bij 163 patiënten. J Am Acad Dermatol 1992; 27: 40-50.
3. Sehgal VN, Srivastava G. Ziekte van Darier (Darier-White)/ keratosis follicularis. Int J Dermatol 2005; 44: 184-192.
4. Robaee AA, Hamadah LR, Khuroo S, Alfadley A. Extensive Darier’s disease with esophageal involvement. Int J Dermatol 2004; 43: 835-839.
5. Mei S, Amato L, Gallerani I, Perrella E, Caproni M, Palleschi GM, Fabbri P. A case of vesiculo-bullous Darier’s disease associated with bipolar psychiatric disorder. J Dermatol 2000; 27: 673-676.
6. Telfer NR, Burge SM, Ryan TJ. Vesiculo-bulleuze ziekte van Darier. Br J Dermatol 1990; 122: 831-834.
7. Hori Y, Tusuru N, Niimura M. Bullous Darier’s disease. Arch Dermatol 1982; 118: 278-279.
8. Colver GB, Gawkrodger DJ. Vesiculo-bullous Darier’s disease. Br J Dermatol 1992; 126: 416-417.
9. Speight EL. Vesiculo-bullous Darier’s disease responsive to oral prednisolone steroids. Br J Dermatol 1998; 139: 934-935.
10. Partrizi A, Ricci G, Neri I, Specchia F, Varotti C, Masi M. Immunological parameters in Darier’s disease. Dermatologica 1989; 178: 138-140.
11. Nikkels AF, Beauthier F, Quatresooz P, Pierard GE. Fatale herpes simplex virusinfectie bij de ziekte van Darier onder corticotherapie. Eur J Dermatol 2005; 15: 293-297.
12. Burge S. Behandeling van de ziekte van Darier. Clin Exp Dermatol 1999; 24: 53-56.
13. Shahidullah H, Humphreys F, Beveridge GW. Darier’s disease: severe eczematization successfully treated with cyclosporin. Br J Dermatol 1994; 131: 713-716.
14. Kallermayer R, Szigeti R, Keeling KM, Bedekovics T, Bedwell DM. Aminoglycosides as potential pharmacogenetic agents in the treatment of Hailey-Hailey Disease. J Invest Dermatol 2006; 126: 229-231.