Bringing everyone to the table – findings from the 2018 Phelan-McDermid Syndrome Foundation International Conference

De PMSF bestaat uit 974 Amerikaanse leden en 1054 internationale leden

In totaal bestaat de PMSF uit 974 Amerikaanse leden en 1054 internationale leden. Het 2018 Phelan-McPosium werd bijgewoond door 183 families en 35 onderzoekers die reisden vanuit de VS en 11 landen in het buitenland, waaronder Australië, Brazilië, Canada, Frankrijk, Groot-Brittannië, Ierland, Maleisië, Noorwegen, Spanje, Zuid-Afrika en Venezuela (tabel 1). Dertien patiëntenvertegenwoordigers (waaronder auteur GB) van wereldwijde partnerorganisaties waren aanwezig op de conferentie en het Phelan-McPosium in 2018. Experts van zowel binnenlandse als internationale locaties presenteerden hun werk op het Phelan-McPosium, naast oudervrijwilligers (Tabel 2). PMSF verleende financiële steun aan vier internationale gezinnen (Spanje, Frankrijk, Maleisië en Ierland) om de kosten van registratie en verblijf te dekken. De regionale vertegenwoordigers (waaronder auteur DL) ontmoetten elkaar op de conferentie om onderwerpen van belang met de groep te delen. PMSF blijft de infrastructuur van de organisatie verbeteren om zoveel mogelijk gezinnen te ondersteunen en de communicatiekloof tussen alle belanghebbenden te dichten.

Sessie 1: Update klinische proeven, Joe Buxbaum, PhD, Icahn School of Medicine at Mount Sinai

In deze sessie werd ingegaan op de basisprincipes van translationele wetenschap, werden voorlopige en gepubliceerde resultaten van recente klinische proeven gepresenteerd en werden de aanwezigen bijgepraat over toekomstige richtingen. PMS vormt samen met Tubereuze Sclerose Complex en PTEN Hamartoma Tumor Syndroom het Rare Disease Clinical Research Network Developmental Synaptopathies Consortium. Met de steun van dit consortium heeft de PMSF natuurlijke historie studies uitgevoerd die biomarkers hebben geïdentificeerd en de basis hebben gelegd voor het testen van nieuwe therapeutica in multisite klinische trials. Gebaseerd op PMS-diermodelonderzoek dat onrijpe neuronale synaptische ontwikkeling aantoonde, kwam insuline-achtige groeifactor (IGF-1), een stof die synaptische rijping ondersteunt, naar voren als een mogelijke behandeling. IGF-1 is momenteel goedgekeurd door de FDA voor gebruik bij kinderen met een tekort aan groeihormoon. Er zijn verbeteringen aangetoond in de hersenfunctie in diermodellen die met IGF-1 zijn behandeld en verbeteringen in repeterend gedrag in een kleine pilotstudie bij PMS-patiënten . De volgende stap is een grotere klinische studie om de veiligheid en verdraagbaarheid van IGF-1 bij PMS-patiënten te onderzoeken en de werkzaamheid te beoordelen met behulp van een reeks neuro-gedragsschalen. Dr. Buxbaum besprak ook lopende klinische studies naar de doeltreffendheid van oxytocine op sociale en aandachtstekorten (NCT02710084) en een fase I klinische studie van AMO-01 IV infusie voor de behandeling van epilepsie bij adolescenten met PMS (NCT03493607). AMO-01 is een Ras-ERK pathway inhibitor, ontwikkeld na observatie van ERK pathway overactiviteit in de Shank3 muizen. De AMO-01 samenstelling herstelde het fenotype in de Shank3 muizen, inclusief de aanvalsactiviteit. Deze en andere klinische proeven worden besproken in tabel 3.

Tafelgesprekken brachten bezorgdheid over de volgende belangrijke thema’s aan het licht: 1) de wens om trials uit te voeren met een bredere leeftijdsgroep, 2) de locatie en kosten van trials, 3) bezorgdheid over de veiligheid van deelnemers aan trials, 4) de overtuiging dat trials belangrijk zijn en hoop geven aan gezinnen, en 5) gebrek aan kennis over actieve trials (zie afb. 1). De paneldiscussie ging over deze thema’s. Het panel gaf de families de mogelijkheid om de actieve studies op www.clinicaltrials.gov en het langdurige goedkeuringsproces voor geneesmiddelen in de VS te bekijken. Daarnaast besprak het panel de primaire doelstellingen van de FDA om veilige en werkzame geneesmiddelen naar patiënten te brengen, waarvoor strenge en goed ontworpen studies nodig zijn om dat proces te versnellen.

Sessie 2: Epilepsie, Jimmy Holder, MD, PhD, Baylor College of Medicine

Deze sessie gaf een overzicht van de semiologie van aanvallen, definities en work-up, evenals een overzicht van gepubliceerde literatuur over epilepsie bij PMS. Een prevalentie van 14 tot 70% wordt gerapporteerd in 12 retrospectieve studies van epilepsie in PMS, en 41% in één prospectieve studie. Eén studie suggereert dat het risico op epilepsie kan toenemen met de leeftijd, met een prevalentie van 60% bij patiënten van 18 jaar, vergeleken met 30% van alle onderzochte patiënten in één cohort. In een case serie van zes Italiaanse patiënten met het 22q13.3 deletie syndroom, hadden 3/6 epilepsie (hoewel één met een geschiedenis van meningitis), 1/6 droeg een deletie waarbij SHANK3 niet betrokken was, en alle 6 hadden een “goedaardig beloop” zoals beschreven door de auteurs . Holder et al analyseerden de klinische gegevens van 24 patiënten met PMS in hun praktijk en rapporteerden een prevalentie van ten minste één aanval voor de rest van het leven bij 46% (11 van 24) met een gemiddelde leeftijd van begin van 5,2 jaar (range 14 maanden tot 14 jaar). Het aantal aanvallen varieerde van 1 tot 100 per dag en het meest voorkomende aanvalstype was atypische absence, hoewel gegeneraliseerde tonisch-clonische, atonische, myoclonische en focale aanvallen ook werden gemeld. Status epilepticus werd gemeld bij 20% van de patiënten en 18% voldeed ook aan de criteria voor het Lennox-Gastaut-syndroom. EEG’s waren abnormaal bij 67% van de patiënten: 1) vertraging of afwezigheid van een occipitaal dominant ritme (42%), 2) focale spike- en golfontladingen (38%), en 3) gegeneraliseerde spike- en golfontladingen (19%). Er was geen correlatie tussen afwijkingen op de MRI van de hersenen en abnormale elektrische activiteit op het EEG. Voorlopige gegevens van functionele MRI studies bij PMS onthullen schaarse associatie netwerken vergeleken met normale controles, maar studies zijn nog gaande. Geen enkel specifiek anti-seizure medicijn bleek superieur te zijn. Tenslotte besprak Dr. Holder ongepubliceerde voorlopige gegevens van de lopende PMS natural history studie, waarbij longitudinale analyse van het EEG is uitgevoerd bij 16 patiënten met PMS en waarbij 43% epilepsie bleek te hebben. Gegeneraliseerde vertraging is de meest voorkomende afwijking. Interessant is dat de prevalentie van epileptiforme ontladingen op het EEG toenam tot 75% wanneer de EEG-opnamen ’s nachts werden verlengd, vergeleken met 25% van de routine EEG-opnamen, maar op geen van deze EEG-opnamen werden aanvallen vastgesteld (ongepubliceerde gegevens). Tenslotte zijn er gegevens die suggereren dat patiënten met een puntmutatie van SHANK3 vatbaarder kunnen zijn voor epileptische aanvallen.

Tafelgesprekken brachten zorgen aan het licht over de volgende belangrijke thema’s: 1) bezorgdheid over het identificeren en behandelen van aanvallen, 2) bezorgdheid over het tijdstip en de indicatie voor EEG en MRI, 3) verwarring over de interpretatie van EEG resultaten, 4) de last van het nauwkeurig registreren en vastleggen van aanvallen, 5) interesse in de relatie tussen aanvallen en ontwikkelingsregressie, puberteit, en leeftijd van begin, en tenslotte, 6) bezorgdheid over hoe epilepsie hun familie zou kunnen beïnvloeden (Zie Fig. 2). De paneldiscussie ging over deze thema’s. Het panel rapporteerde een gebrek aan bewijs voor een correlatie tussen de leeftijd waarop de aanvallen beginnen en puberteitsveranderingen. Er is geen duidelijke leeftijd waarop PMS patiënten een hoger of lager risico lopen op het ontwikkelen van aanvallen. Verder is de rol van EEG resultaten in de zorg voor patiënten met neurologische ontwikkelingsstoornissen nog steeds in onderzoek bij vele aandoeningen, naast PMS. Voorlopig moet het EEG worden geïnterpreteerd in de context van de presenterende symptomen van de individuele patiënt en kan het EEG daadwerkelijk normaliseren met de tijd. Verder onderzoek op dit gebied is nodig. Het panel besprak ook vragen over de rol van cannabidiol bij PMS en was het erover eens dat dit in de toekomst een waardig onderzoek zou zijn, hoewel het panel waarschuwde dat het belangrijk is om de niveaus van gelijktijdige medicatie nauwlettend in de gaten te houden.

Sessie 3: Uitdagend gedrag, Nathan Call, MD, Emory University School of Medicine

Deze sessie gaf een overzicht van uitdagend gedrag waarmee veel families te maken krijgen die te maken hebben met neurologische ontwikkelingsstoornissen in het algemeen. Dr. Call erkende de alomtegenwoordigheid van gedragsstoornissen bij veel stoornissen, maar merkte op dat de exacte prevalentie moeilijk is vast te stellen vanwege de subjectiviteit van de rapportage. Gedragsproblemen kunnen een negatieve invloed hebben op zowel het individu als de verzorgers. Voor het individu kunnen agressie en prikkelbaarheid leiden tot lichamelijke schade en stigmatisering en uitsluiting uit de gemeenschap. Voor de verzorgers heeft dit uitdagende gedrag een negatieve invloed op het functioneren van het gezin, vermindert het de tevredenheid van het huwelijk, leidt het tot hogere percentages gedragsproblemen bij broers en zussen en kan het uiteindelijk leiden tot werkloosheid van de ouders. Dr. Call besprak ook de twee fundamentele benaderingen van interventie: psychofarmacologie en gedragstherapie. Iwata e.a. probeerden de functie van het gedrag te begrijpen en ontwikkelden een model van “functiegerichte behandeling”. In dit model probeert het behandelteam te begrijpen welk doel het gedrag dient voor het individu en verdeelt het gedrag in twee brede categorieën: 1) sociaal gedrag waarbij een ander nodig is om het doel te bereiken (bijv. moeder moet een koekje voor me halen), of 2) automatisch gedrag waarbij niemand anders nodig is om het doel te bereiken (bijv. zichzelf tegen het hoofd slaan omdat dat goed voelt). Meer dan 40 jaar onderzoek en meer dan 170 publicaties in meer dan 25 tijdschriften hebben onovertuigende resultaten opgeleverd met beperkte generaliseerbaarheid als gevolg van kleine steekproeven en een vooroordeel om alleen positieve resultaten te publiceren. Tenslotte besprak Dr. Call verschillende gebieden van lopend onderzoek in de behandeling van pica, encopresis, en de ontwikkeling van draagbare apparaten ontworpen om agressie te detecteren op een kwantificeerbare manier. Voor pica gebruikten Call et al. een op functies gebaseerd behandelingsmodel en toonden verbetering aan in pica bij 13 kinderen met ontwikkelingsstoornissen die werden gezien in het Severe Behavior Program van het Marcus Autism Center . Zijn groep heeft ook significante verbetering aangetoond in encopresis door gebruik te maken van een multidisciplinaire aanpak na 4 weken intensieve therapie in een kleine groep van 20 patiënten. Zij zijn van plan uit te breiden naar een groter cohort van 150 patiënten met autisme spectrum stoornis. Tenslotte werkt zijn groep samen met biotechnologische ingenieurs aan het ontwerp van een draagbaar apparaat dat onderscheid kan maken tussen agressieve en niet-agressieve bewegingen. Voorlopige resultaten toonden een algemene nauwkeurigheid van 80,3%, een specificiteit van 41,5% en een gevoeligheid van 95,4%. Deze studie loopt nog (NIH R21 MH104363).

Tafelgesprekken brachten zorgen over de volgende hoofdthema’s aan het licht: 1) algemene bezorgdheid over agressie en agitatie, variërend van slaan/bijten tot gillen/lachen, 2) bezorgdheid over zindelijkheidstraining, 3) omgaan met pica, 4) het belang van werken met een gedragstherapeut aan nieuwe strategieën en identificatie van triggers, 5) bezorgdheid over de veiligheid van hun kind, en ten slotte, 6) het gevoel te zijn uitgestoten uit de gemeenschap (zie Fig. 3). Bovendien bleek uit de gegevens van PollEverywhere dat families/verzorgers zich het vaakst wenden tot hun echtgenoot/echtgenote en gedragstherapeuten voor steun wanneer ze worstelen met uitdagend gedrag (zie Fig. 4). De paneldiscussie ging over deze thema’s, waarbij de nadruk vooral lag op zindelijkheidstraining, analyse van gedragstriggers, en het omgaan met pica. Dr. Call besprak de aanpak van het Marcus Autism Center, waaronder een 2-weeks klinisch toiletleerprogramma gebaseerd op positieve bekrachtiging van succesvolle toiletleerpogingen. Ze werken ook nauw samen met collega’s van GI om een onderliggende fysiologische reden voor incontinentie aan te pakken. Het panel benadrukte ook de alomtegenwoordigheid van dit probleem bij veel ontwikkelingsstoornissen, waaronder het Fragiele X syndroom, waarbij 20% van de patiënten op 18-jarige leeftijd nog niet zelfstandig naar het toilet kan, en dit bleek samen te hangen met hun vermogen tot communiceren. Meer gestructureerde toiletteerregimes kunnen nodig zijn bij niet-verbale patiënten. Dr. Call besprak ook de aanpak van pica door het Marcus Autism Center, waarbij kinderen met een handicap wordt geleerd niet-voedingsvoorwerpen te ruilen voor waardevolle voorwerpen, zoals een favoriete snack. Finally, the panel reinforced the importance of carefully analyzing behaviors which seem unprovoked as many of these seemingly random acts are still an attempt to communicate a need.

Sessie 4: Genetica 101, Pilar Magoulas, MS, GC, Texas Children’s hospital

In deze sessie besprak Pilar Magoulas de basisconcepten van genetica, waaronder de terminologie van chromosomale organisatie, soorten genetische varianten en beschikbare methodologieën voor genetische tests. Ze besprak ook de genetica van PMS, in het bijzonder. De meerderheid (80%) van de PMS-patiënten draagt een deletie die betrekking heeft op de lange arm van chromosoom 22 (22q13.3), en de resterende 20% zijn ringvormingen of translocaties. De gemiddelde grootte van de deletie is 4,5 Mb. Er zijn tot 108 genen in deze regio, en grotere deleties hebben de neiging om meer genen te betrekken. Het is algemeen aanvaard dat de minimaal kritieke regio om symptomen van PMS te manifesteren het SHANK3-gen betreft. Het is controversieel of deleties die SHANK3 sparen als PMS moeten worden geclassificeerd. SHANK3 codeert voor een eiwit dat belangrijk is voor de neuronale synaptische ontwikkeling. Verlies van één functionele kopie van SHANK3 is voldoende om neurologische disfunctie te veroorzaken die zich zal uiten in leerproblemen, verstandelijke handicap, taalachterstand, en gedragsproblemen.

Tafelgesprekken brachten bezorgdheid over twee belangrijke thema’s aan het licht: 1) het belang van genetische counseling om hun genetische rapporten en het geschatte risico voor andere familieleden te begrijpen en 2) genotype-fenotype correlaties (Fig. 5). De voornaamste zorg van de ouders was wanneer testen door de ouders geïndiceerd was. De meeste gezinnen waren het erover eens dat het werken met genetische consulenten waardevol was om genetische rapporten te helpen interpreteren en om aanwijzingen te geven voor het testen van extra familieleden, met inbegrip van testen van de ouders. Veel families zijn ook geïnteresseerd in de rol van andere genen in de regio, hoewel het deskundigenpanel uitlegde dat de overgrote meerderheid van PMS-gerelateerde symptomen kunnen worden verklaard door SHANK3 disfunctie. Het panel benadrukte ook het belang van deelname aan het PMS International Registry om genotype-fenotype correlaties verder te onderzoeken. Dit register wordt gebruikt om hypotheses te genereren om systematisch te bestuderen en dient tevens als een verwijzingsbron voor toekomstige klinische trials. Ten slotte bespraken de families de beschikbare soorten genetische tests met de nadruk op opties voor prenatale tests. Het panel van deskundigen besprak de momenteel beschikbare tests, waaronder vruchtwaterpunctie of vlokkentests, die kunnen testen op bekende familiale mutaties. Niet-invasieve prenatale tests (NIPT), een bloedtest bij de moeder om fragmenten foetaal DNA op te sporen, zijn echter alleen beschikbaar voor gewone trisomieën en bepaalde microdeleties met een lengte van ten minste 7 Mb.

Sessie 5: Gastro-intestinale disfunctie, Kent Williams, MD, Nationwide Children’s, gastro-enteroloog

In deze sessie gaf dr. Williams een overzicht van veel voorkomende gastro-intestinale complicaties die gepaard gaan met neurologische ontwikkelingsstoornissen, met name constipatie, waar meer dan de helft van de patiënten in zijn kliniek voor autisme spectrum stoornissen last van heeft. Hij benadrukte het belang van het herkennen van de tekenen en symptomen van constipatie: harde consistentie, excessief grote ontlasting, moeizame of pijnlijke ontlasting, ontlasting incontinentie, en verminderde frequentie van de stoelgang. Hij benadrukte dat onbehandelde constipatie in extreme gevallen kan leiden tot megarectum en geassocieerd kan worden met verergering van gedragsproblemen. Dr. Williams besprak veel gebruikte interventies om chronische constipatie te beheersen, waaronder laxeermiddelen, stimulerende middelen en uiteindelijk procedures zoals antegrade klysma therapie en Botox injecties van de anale sluitspier. Tot slot ging Dr. Williams in op de bezorgdheid over associaties tussen Miralax en neuropsychiatrische symptomen zoals toevallen, bevingen, obsessief-compulsief gedrag en stemmingsstabiliteit. In een studie van het Nationwide Hospital toonden onderzoekers aan dat de toediening van PEG 3350 (de werkzame stof in Miralax) niet gepaard ging met een blijvende verhoging van de glycolspiegel. Zij analyseerden bloedmonsters van pediatrische patiënten die aan PEG 3350 waren blootgesteld (n = 9) en vergeleken die met een niet-blootgestelde controlegroep (n = 18). Alle deelnemers aan de studie hadden detecteerbare niveaus van ethyleenglycol en di-ethyleenglycol. Belangrijk is dat zij melden dat een kind van 10 kg 1 liter water gemengd met 50 dopjes Miralax op één dag zou moeten consumeren om toxische blootstellingsniveaus van ethyleenglycol te bereiken. Dr. Williams sloot zijn sessie af met een bespreking van voorlopige gegevens die suggereren dat patiënten met autisme een uniek microbioomprofiel hebben, een onderzoeksgebied dat rijp is voor de ontdekking van biomarkers.

Discussies aan tafel brachten bezorgdheid aan het licht over vier belangrijke thema’s: 1) diagnose en behandeling van constipatie, 2) het verband tussen constipatie en gedrag, 3) het gebruik van probiotica en speciale diëten, en 4) zindelijkheidstraining (afb. 6). De meeste gezinnen waren het erover eens dat constipatie een belangrijk probleem was dat hun dagelijks leven beïnvloedde en dat gedrag de neiging had te verergeren wanneer constipatie onder slechte controle was. Zoals besproken in andere sessies, kwamen de moeilijkheden met het zindelijk maken opnieuw aan bod. Tijdens de tafelgesprekken bespraken de gezinnen verschillende supplementen en speciale diëten, maar tijdens het panel van deskundigen werden de gezinnen gewaarschuwd voor het gebrek aan regelgeving van de FDA voor de probiotica-industrie en het belang van samenwerking met een geregistreerde diëtist bij het volgen van een restrictief dieet. Verder drong het panel er bij de gezinnen op aan om de beoogde gedragsresultaten over een bepaalde periode zorgvuldig te analyseren om de doeltreffendheid van deze interventies te beoordelen, die over het algemeen weinig risico’s met zich meebrengen maar wel financiële stress en lasten voor het gezin kunnen veroorzaken. Omdat er zo’n grote belangstelling was voor de sessie over GI-dysfunctie, stemden de onderzoekers ermee in om kleine groepen gezinnen te ontmoeten, gegroepeerd op basis van de leeftijd van hun kind, om meer te weten te komen over de uitdagingen waarmee zij worden geconfronteerd.

Sessie 6: Ontwikkelingsregressie, Jon Bernstein, MD, PhD, Stanford University School of Medicine

In deze sessie besprak Dr. Bernstein de gepubliceerde literatuur over ontwikkelingsregressie bij PMS. Volgens de definitie van het NIH Genetic and Rare Disease Information Center verwijst “ontwikkelingsregressie naar een toestand waarin kinderen… de vaardigheden beginnen te verliezen die ze hebben ontwikkeld en de ontwikkelingsmijlpalen die ze hebben bereikt” . Regressie in de ontwikkeling wordt veel gerapporteerd in de PMS literatuur, maar de typische leeftijd van begin en correlaties tussen comorbide neurologische aandoeningen blijft ongrijpbaar. In 13 publicaties die regressie of psychiatrische comorbiditeit bij PMS bespreken, is het begin van regressie zeer variabel en inconsistent geëvalueerd in relatie tot medische comorbiditeit en genotype. Dr. Bernstein opperde de hypothese dat regressie in de ontwikkeling een uniek profiel kan hebben in PMS en dat verder onderzoek nodig is om de relatie tussen regressie en medische comorbiditeit en genotype op te helderen, evenals mogelijke interventies.

Tafelgesprekken onthulden bezorgdheid over vijf belangrijke thema’s: 1) bezorgdheid over regressie en de wens voor mechanismen van preventie, 2) de prevalentie van regressie onder de aanwezigen, 3) hoe regressie te definiëren, en 4) associatie tussen regressie en medische aandoeningen (Fig. 7). Ontwikkelingsregressie werd vooral gerapporteerd door families met oudere kinderen (0/6 jonge kinderen, 3/6 late kinderen, 3/20 tieners, 13/19 volwassenen), en geen van de vaardigheden die naar verluidt verloren waren gegaan, werden ooit weer teruggewonnen. Er was grote verwarring over hoe regressie te classificeren en te identificeren en de meesten waren het erover eens dat het gemakkelijker was regressie te identificeren bij individuen die een hoger niveau van neurocognitief functioneren hadden bereikt. Verder gaf het panel toe dat het veld op dit moment niet in staat is om regressie te voorkomen, maar suggereerde dat het handhaven van een adequate gezondheid en vroege identificatie de resultaten kunnen verbeteren. Tot slot was het panel het erover eens dat verder onderzoek naar de correlatie tussen regressie en genotypen nodig is om deze relatie te begrijpen en het juiste toezicht te implementeren.