Conjunctivitis bij zwangerschap: casestudie

Mevrouw NC is 29 jaar en 37 weken zwanger. Ze maakt zich zorgen over haar linkeroog, dat gele afscheiding produceert, waardoor haar oogleden aan elkaar kleven. Ze heeft wat ongemak in het getroffen oog, maar haar zicht is normaal als de afscheiding is weggeknipperd. Bij observatie ziet het gehele bindvliesoppervlak, met inbegrip van de tarsale platen (dichte, vezelige weefsels die vorm en steun geven aan de oogleden), er rood uit. Afgezien van de algemene roodheid zijn er geen andere afwijkingen van de tarsale platen.

• Wat is conjunctivitis en wat zijn de belangrijkste oorzaken?
• Hoe kan een bacteriële oorzaak van conjunctivitis worden vastgesteld?
• Welke patiënten of symptomen zullen verwijzing naar de huisarts noodzakelijk maken?

Zeven dagen later komt mevrouw NC terug in uw apotheek. Ze heeft een recept voor fusidinezuur-oogdruppels, tweemaal daags een druppel, nadat ze de huisarts heeft gebeld om oogdruppels te vragen omdat haar aandoening in de loop van de week aanhield.

• Welke behandelingsmogelijkheden zijn er voor conjunctivitis?
• Wat zijn de formuleringsoverwegingen voor oogdruppels?
• Welke extra factoren moeten in overweging worden genomen bij de behandeling van zwangere vrouwen?
• Zou chlooramfenicol veilig zijn om bij deze patiënt te gebruiken?

Casusbespreking

Pathofysiologie van conjunctivitis

Conjunctivitis is een ontsteking van het bindvlies, het halfdoorzichtige, sterk gevasculariseerde slijmvlies dat de oogbol bedekt, beginnend bij de rand van het hoornvlies (limbus), terugvloeiend achter het oog, naar voren lopend om de binnenzijde van de oogleden (tarsale platen) te vormen. Het doel van het bindvlies is het verminderen van wrijving bij het knipperen en het beschermen van de sclera. Het bindvlies voorkomt ook dat voorwerpen zoals wimpers of contactlenzen achter het oog terugglijden. Aangezien het bindvlies de laatste ooglaag is, wordt het regelmatig blootgesteld aan de omgeving en is het dus onderhevig aan trauma, infectie en allergische reacties, die een ontsteking kunnen veroorzaken.

Oorzaak van conjunctivitis vaststellen

In gevallen van conjunctivitis is het hele bindvlies betrokken (de oogbol en de tarsale platen) en dus moeten alle oppervlakken roodheid vertonen. Als de roodheid gelokaliseerd is op de limbus, is een andere structuur aangetast en moet deze onderzocht worden. Er zal een algemeen licht ongemak en oogirritatie zijn; de aanwezigheid van pijn wijst op betrokkenheid van het hoornvlies en maakt deel uit van de differentiële diagnose.

Afscheiding of toegenomen traanvorming is over het algemeen de sleutel tot diagnose voor de meest voorkomende oorzaken van conjunctivitis. Een dikke gele purulente afscheiding die ’s morgens de oogleden aan elkaar kan plakken, wijst op een bacteriële oorsprong. Deze oorzaak komt vaker voor bij zuigelingen en kinderen dan bij volwassenen. Een meer waterige afscheiding wordt geassocieerd met virale conjunctivitis. Gevallen van virale conjunctivitis kunnen ook worden onderscheiden door een recente griepachtige ziekte, conjunctivale follikels (kleine semi-translucente lymfatische zwellingen), ooglidoedeem en overmatige traanvorming. Deze vorm van conjunctivitis komt vaker voor bij volwassenen dan bij kinderen. Het meest voorkomende oorzakelijke agens is het adenovirus; de andere die in veel mindere mate betrokken zijn, zijn het coxsackievirus en het picornavirus. Virale conjunctivitis is zeer besmettelijk en andere mensen die in nauw contact met elkaar staan, zullen er waarschijnlijk door worden getroffen. Er kunnen ook ernstige gevolgen zijn: sommige patiënten ontwikkelen keratoconjunctivitis, waardoor het gezichtsvermogen wordt aangetast.

Allergische conjunctivitis gaat niet gepaard met afscheiding, maar wel met toegenomen bilateraal tranenvloed. De jeuk overheerst en de ogen zien er eerder roze dan rood uit. Er kan ook een zekere mate van conjunctivale zwelling of ballonvorming (chemosis) zijn. De meeste patiënten die zich met allergische conjunctivitis in de apotheek presenteren, doen dat met een acute presentatie en hebben een voorgeschiedenis van contact met een allergeen waartegen de reactie is opgezet, bv. pollen, mijtallergenen. Tijdens het hooikoortsseizoen wordt dit ‘seizoensgebonden allergische conjunctivitis’ genoemd. Chronische allergische conjunctivitis kan het hele jaar door aanwezig zijn. Het treft meestal jongens met een geschiedenis van atopie (genetische aanleg voor allergische ziekten). Het chronische karakter van deze aandoening betekent dat er meer veranderingen in het oog kunnen zijn: follikels of witte vlekken in de limbal regio, papillaire (verheven, ‘hobbelige’) laesies op de bovenste tarsale plaat of punctate laesies (kleine witte vlekken) op het hoornvlies epitheel.

Chlamydiale conjunctivitis veroorzaakt door het obligate intracellulaire organisme Chlamydia trachomatis is de minst voorkomende vorm van conjunctivitis. De afscheiding kan variëren tussen waterig en mucopurulent (met slijm en pus), maar de roodheid van het bindvlies is dieper dan bij andere oorzaken. Verhoogde follikels worden gezien op het onderste tarsale bindvlies, evenals symptomen van systemische infectie. Patiënten worden gescreend op chlamydiale antigenen om de diagnose te bevestigen.

Bacteriële gevallen die doorverwijzing vereisen

Hoewel de meeste gevallen van bacteriële conjunctivitis gemakkelijk te diagnosticeren zijn in de openbare apotheek, zullen niet alle patiënten kandidaat zijn voor een vrij verkrijgbare (OTC) behandeling. De volgende patiënten moeten worden doorverwezen naar een arts:

• Patiënten die overvloedige hoeveelheden etterige afscheiding produceren die snel weer ophoopt als ze worden weggeveegd, of een infectie die niet gelokaliseerd is in het oog, omdat dit duidt op een ernstige infectie.
• Patiënten die pijn in het oog hebben, wat wijst op een hoornvliesinfectie die moet worden onderzocht.
• Patiënten met gezichtsverlies, wat wijst op een ernstige infectie of andere aangetaste structuren.
• Patiënten die in de afgelopen 6 maanden een operatie of laserbehandeling hebben ondergaan, omdat zij vóór de behandeling de operatieplaats moeten onderzoeken.
• Contactlensdragers zijn vatbaarder voor ooginfecties en lopen meer kans besmet te raken met Pseudomonas aeruginosa, die ulceratie van het hoornvlies, endophthalmitis (ontsteking van de binnenkant van het oog) en zelfs blijvende blindheid kan veroorzaken.
• Patiënten die niet hebben gereageerd op een initiële topische antibioticumbehandeling, wat erop wijst dat het antibioticum niet werkzaam was tegen het organisme dat de infectie veroorzaakte.
• Als de patiënt zwanger is of borstvoeding geeft, omdat blootstelling van het kind aan medicatie moet worden overwogen.

Behandelingsopties voor conjunctivitis

Vaak is bij bacteriële conjunctivitis geen farmacologische behandeling nodig, omdat de aandoening meestal zelflimiterend is en binnen 7-10 dagen zal verdwijnen. Een goede hygiëne is belangrijk om overdracht naar het niet-aangetaste oog te beperken; dit omvat het verwijderen van mogelijk besmette oogmake-up. Het gebruik van oogbaden of steriele doekjes om het oog te verfrissen en afscheiding te verwijderen kan helpen om sommige symptomen te verminderen. Vaak zullen patiënten een behandeling willen in de vorm van een plaatselijk antibioticum. In het geval van kinderen kan behandeling door de crèche of school worden gevraagd, zodat het kind weer met andere kinderen kan omgaan en verspreiding wordt voorkomen.

Naast het feit dat bacteriële conjunctivitis vaker voorkomt bij zuigelingen en kinderen dan bij volwassenen, is er ook een verschil in het waarschijnlijke oorzakelijke organisme. Bij volwassenen zijn de veroorzakende organismen Staphylococcus aureus (55%), Streptococcus pneumoniae (20%), Moraxella sp. (10%), Haemophilus influenzae (5%) en Pseudomonas aeruginosa (5%), terwijl bij zuigelingen en kinderen S. pneumoniae, M. catarrhalis en H. influenzae de meest voorkomende bacteriën zijn. Ondanks de verschillen in organismen zijn in beide groepen Gram-positieve en Gram-negatieve bacteriën betrokken, zodat bij de behandeling van bacteriële conjunctivitis middelen met een breed werkingsspectrum worden gebruikt.

Chlooramfenicol 0,5% oogdruppels worden beschouwd als eerstelijnsbehandeling voor bacteriële conjunctivitis omdat het een breed werkingsspectrum heeft met activiteit tegen zowel Gram-positieve als -negatieve bacteriën. Het oefent zijn bacteriostatische werking uit door selectieve remming van de eiwitsynthese in ribosomen. Hoewel het beschouwd wordt als de gouden standaard en effectief is tegen bijna alle gevallen van bacteriële conjunctivitis, is het niet werkzaam tegen Pseudomonas aeruginosa of Chlamydia trachomatis, zodat patiënten die niet op de behandeling reageren, onmiddellijk moeten worden doorverwezen. Ondanks de effectiviteit is OTC-levering verboden aan personen <2 jaar of die al producten voor glaucoom of droge-ogensyndroom gebruiken, een persoonlijke of familiegeschiedenis van beenmergproblemen hebben (vanwege het verband met aplastische anemie) of medicijnen gebruiken die kunnen interageren met chlooramfenicol-oogdruppels.

Bij deze patiënten zouden echter wel propamidine-isetionaat (isethionaat) 0,1% oogdruppels (Brolene-oogdruppels) OTC kunnen worden geleverd. Propamidine is een aromatisch diamidine (R-CNH2) antibacterieel ontsmettingsmiddel dat actief is tegen Gram-positieve bacteriën, maar minder actief tegen Gram-negatieve bacteriën; het heeft ook beperkte antischimmel eigenschappen. Het blokkeert het permease-transportsysteem dat verantwoordelijk is voor de opname van purinenucleotiden. Bacteriën zijn daardoor niet in staat de precursors voor het DNA-, RNA- of eiwitmetabolisme te synthetiseren. Andere, minder bekende interacties zorgen samen voor het bacteriostatische effect.

Als OTC-middelen niet werken, moet een arts worden geraadpleegd. Verder onderzoek om de oorzaak van de infectie vast te stellen kan nodig zijn en er kunnen kweken worden afgenomen. Voordat de kweekresultaten bekend zijn, kunnen andere breedspectrumantibiotica worden voorgeschreven, zoals ofloxacine (een fluorochinolon), dat de replicatie van bacterieel DNA kan verstoren, of fusidinezuur (afgeleid van de schimmel Fusidium coccineum), een complex steroïde-achtig molecuul (geen steroïde-activiteit), dat werkt door de bacteriële eiwitsynthese te remmen.

Opmaak van oogdruppels

Om ervoor te zorgen dat oogheelkundige preparaten niet-irriterend zijn, worden zij zo geformuleerd dat de eigenschappen die van lymfevocht (tranen) benaderen, dat zij de juiste viscositeit hebben en dat zij een antimicrobieel bewaarmiddel bevatten als een toediening met meerdere doses nodig is (om de groei te voorkomen van micro-organismen die tijdens het gebruik per ongeluk in het product terechtkomen).

Isotoon: hypotone en hypertone oplossingen zijn irriterend voor het oog en daarom worden hypotone oogheelkundige oplossingen (zoals veel injecties) isotoon gemaakt door toevoeging van toniciteitsmiddelen, zoals natriumchloride, dextrose en bufferzouten.

pH: de pH van tranen is ongeveer neutraal. Tranen hebben een zekere buffercapaciteit, en zwakke zuren en basen, pH-bereik 3,5-9 kunnen worden getolereerd in het oog. Buffers kunnen worden toegevoegd, zoals boraat- en fosfaatbuffers.

Viscositeit: in water oplosbare, viscositeitsverhogende polymeren, zoals methylcellulose en hydroxypropylmethylcellulose, kunnen worden toegevoegd aan formuleringen om hun viscositeit te verhogen, waardoor het geneesmiddel langer in het oog wordt vastgehouden en daardoor de absorptie van het geneesmiddel wordt verhoogd.

Antimicrobiële bewaarmiddelen: antimicrobiële stoffen met een breed werkingsspectrum tegen Gram-positieve en -negatieve bacteriën, gisten en schimmels, en met een lage toxiciteit voor de mens, zijn nodig voor oogdruppels voor meervoudig gebruik, die tijdens het gebruik per ongeluk kunnen worden besmet. Het aantal antimicrobiële stoffen dat geschikt is voor oftalmologisch gebruik is zeer beperkt, waarbij benzalkoniumchloride het meest wordt gebruikt.

Fusidinezuur wordt geformuleerd als viskeuze oogdruppels (fucithalmic) in een geconserveerd waterig systeem dat het polymeer carbomeer bevat. De viskeuze formulering is gemakkelijk toe te dienen, en de polymeerbevattende formulering, die vloeibaar wordt en transparant bij contact met de traanvloeistof, geeft een langere precorneale verblijftijd en aanhoudende niveaus van het geneesmiddel, vergeleken met een conventionele oogdruppelformulering.

Bij de beslissing om een hulpstof in de formulering op te nemen moet rekening worden gehouden met de compatibiliteit met het geneesmiddel en de verpakking.

Oculaire behandeling bij zwangerschap

Zoals bij andere kleine aandoeningen bij patiënten die zwanger zijn, zal de behandeling in eerste instantie altijd neigen naar conservatief beheer met niet-farmacologische therapieën; dit om het risico van blootstelling van het ongeboren kind aan geneesmiddelen en hun metabolieten te beperken. Hoewel de therapie in dit geval topisch is, is er een zekere systemische absorptie van oculaire producten, waardoor zij systemische bijwerkingen kunnen veroorzaken. Geneesmiddelen in oculaire producten dringen het hoornvlies binnen en komen in de waterige vloeistof terecht, die uit het oog wordt afgevoerd via het kanaal van Schlemm (rond kanaal bij de sclerocorneale verbinding van het oog, dat waterige vloeistof afvoert van de voorste oogkamer naar de bindvliesaderen). Bovendien zal een deel van het product in het maagdarmkanaal terechtkomen omdat het via de nasolacrimale ductus in de nasofarynx kan terechtkomen. Farmacokinetische gegevens over de mate van systemische absorptie van oculaire producten zijn niet voorhanden. Dit, in combinatie met het gebrek aan menselijke gegevens over de blootstelling van foetussen aan topische oogproducten, betekent dat er weinig gepubliceerde gegevens zijn over het potentieel voor foetotoxische voorvallen van topische oogmedicijnen.

Veel oogmedicijnen zijn ook systemisch gebruikt om aandoeningen bij zwangere vrouwen te behandelen en hebben geen aanwijzingen opgeleverd voor geboorteafwijkingen boven het normale achtergrondpercentage. Als van een geneesmiddel niet bekend is dat het systemisch defecten veroorzaakt, dan zal het dat waarschijnlijk ook niet doen bij inwendig gebruik, gezien de kleinere hoeveelheden die worden toegediend. Bij het voorschrijven van medicatie moet zorgvuldig te werk worden gegaan en elke patiënt moet nog steeds van geval tot geval worden bekeken.

Ook bij topische therapieën gelden dezelfde overwegingen: wat is de ernst van de infectie? Wat zijn de mogelijke gevolgen van het niet behandelen van de moeder? Wat is de potentiële toxiciteit van de overwogen geneesmiddelen voor de foetus?

Kies behandeling in dit geval

In dit geval heeft conservatieve behandeling gefaald, en het niet behandelen van de moeder kan leiden tot verdere oculaire betrokkenheid en invasieve infectie. Welk middel moet worden gebruikt?

Een breedspectrum middel is vereist, dus chlooramfenicol zou een goede keuze zijn. Hoewel er geen gepubliceerde gegevens zijn over een geassocieerd risico van aangeboren afwijkingen, bestaat er bezorgdheid dat gebruik op korte termijn in verband wordt gebracht met het grijzebabysyndroom. Vanwege deze bezorgdheid adviseert de Britse teratologie-informatiedienst het gebruik van chlooramfenicol tijdens de zwangerschap waar mogelijk te vermijden. Bij de keuze van een therapie waarvan wordt aangenomen dat deze het veiligst is, is fusidinezuur een mogelijk alternatief, waarvan de fabrikanten verklaren dat het in de zwangerschap kan worden gebruikt.