Coreg

BIJWERKINGEN

Ervaring met klinische studies

Omdat klinische studies onder zeer uiteenlopende omstandigheden worden uitgevoerd, kunnen de percentages bijwerkingen die zijn waargenomen in de klinische studies van een geneesmiddel niet direct worden vergeleken met de percentages in de klinische studies van een ander geneesmiddel en weerspiegelen deze mogelijk niet de percentages die in de praktijk worden waargenomen.

COREG is beoordeeld op veiligheid bij proefpersonen met hartfalen (mild, matig en ernstig), bij proefpersonen met linkerventrikeldisfunctie na myocardinfarct en bij proefpersonen met hypertensie. Het waargenomen bijwerkingenprofiel was consistent met de farmacologie van het geneesmiddel en de gezondheidstoestand van de proefpersonen in de klinische onderzoeken. Bijwerkingen die voor elk van deze patiëntenpopulaties zijn gemeld, worden hieronder vermeld. Uitgesloten zijn bijwerkingen die te algemeen worden geacht om informatief te zijn, en bijwerkingen die redelijkerwijs niet in verband kunnen worden gebracht met het gebruik van het geneesmiddel omdat ze in verband worden gebracht met de aandoening die wordt behandeld of omdat ze zeer vaak voorkomen bij de behandelde populatie. De percentages bijwerkingen waren in het algemeen vergelijkbaar in demografische subgroepen (mannen en vrouwen, ouderen en niet-ouderen, zwarten en niet-zwarten).

Hartfalen

COREG is geëvalueerd op veiligheid bij hartfalen bij meer dan 4.500 proefpersonen wereldwijd, van wie er meer dan 2.100 deelnamen aan placebogecontroleerde klinische onderzoeken. Ongeveer 60% van de totale behandelde populatie in placebogecontroleerde klinische onderzoeken kreeg COREG gedurende ten minste 6 maanden en 30% kreeg COREG gedurende ten minste 12 maanden. In het COMET-onderzoek werden 1.511 personen met licht tot matig hartfalen gedurende maximaal 5,9 jaar (gemiddeld: 4,8 jaar) met COREG behandeld. Zowel in Amerikaanse klinische onderzoeken bij licht tot matig hartfalen waarbij COREG in dagelijkse doses tot 100 mg (n = 765) werd vergeleken met placebo (n = 437), als in een multinationaal klinisch onderzoek bij ernstig hartfalen (COPERNICUS) waarbij COREG in dagelijkse doses tot 50 mg (n = 1.156) werd vergeleken met placebo (n = 1.133), waren de stopzettingspercentages wegens bijwerkingen vergelijkbaar bij carvedilol- en placeboproevenpersonen. In placebogecontroleerde klinische onderzoeken was duizeligheid de enige oorzaak van discontinuering die groter was dan 1% en vaker voorkwam bij carvedilol (1,3% bij carvedilol, 0,6% bij placebo in het COPERNICUS-onderzoek).

Tabel 1 toont de bijwerkingen die zijn gemeld bij personen met licht tot matig hartfalen die waren ingeschreven in Amerikaanse placebogecontroleerde klinische onderzoeken, en bij personen met ernstig hartfalen die waren ingeschreven in het COPERNICUS-onderzoek. Getoond worden bijwerkingen die vaker voorkwamen bij personen die met het geneesmiddel werden behandeld dan bij personen die met placebo werden behandeld, met een incidentie van meer dan 3% bij personen die met carvedilol werden behandeld, ongeacht de causaliteit. De mediane blootstelling aan medicatie tijdens de proef bedroeg 6,3 maanden voor zowel carvedilol- als placeboproeven in de proeven met licht tot matig hartfalen en 10,4 maanden in de proef met proefpersonen met ernstig hartfalen. Het profiel van de bijwerkingen van COREG dat werd waargenomen in het COMET-onderzoek op lange termijn was over het algemeen vergelijkbaar met dat wat werd waargenomen in de Amerikaanse onderzoeken naar hartfalen.

Tabel 1. Bijwerkingen (%) die vaker optraden met COREG dan met placebo bij proefpersonen met licht tot matig hartfalen (HF) die waren ingeschreven in Amerikaanse hartfalentests of bij proefpersonen met ernstig hartfalen in de COPERNICUS-studie (incidentie >3% bij proefpersonen behandeld met carvedilol, Ongeacht de oorzaak)

Lichaamssysteem/bijwerking	Mild totModerate HF		Severe HF
	COREG (n = 765)	Placebo (n = 437)	COREG (n = 1,156)	Placebo (n = 1,133)
Body as a Whole
Asthenia	7	7	11	9
Fatigue	24	22	–	–
Digoxin level increased	5	4	2	1
Edema generalized	5	3	6	5
Edema dependent	4	2	–	–
Cardiovascular
Bradycardia	9	1	10	3
Hypotension	9	3	14	8
Syncope	3	3	8	5
Angina pectoris	2	3	6	4
Central Nervous System
Dizziness	32	19	24	17
Headache	8	7	5	3
Gastrointestinal
Diarrhea	12	6	5	3
Nausea	9	5	4	3
Vomiting	6	4	1	2
Metabolic
Hyperglycemia	12	8	5	3
Weight increase	10	7	12	11
BUN increased	6	5	–	–
NPN increased	6	5	–	–
Hypercholesterolemia	4	3	1	1
Edema peripheral	2	1	7	6
Musculoskeletal
Arthralgia	6	5	1	1
Respiratory
Cough increased	8	9	5	4
Rales	4	4	4	2
Vision
Vision abnormal	5	2	–	–

Cardiac failure and dyspnea were also reported in these trials, but the rates were equal or greater in subjects who received placebo.

De volgende bijwerkingen werden gemeld met een frequentie van meer dan 1% maar minder dan of gelijk aan 3% en vaker met COREG in ofwel de Amerikaanse placebogecontroleerde onderzoeken bij proefpersonen met licht tot matig hartfalen of bij proefpersonen met ernstig hartfalen in de COPERNICUS-studie.

Verschijnselen van meer dan 1% tot minder dan of gelijk aan 3%

Lichaam in zijn geheel: Allergie, malaise, hypovolemie, koorts, beenoedeem.

Cardiovasculair: Vloeistofoverbelasting, posturale hypotensie, verergering angina pectoris, AV-blok, palpitatie, hypertensie.

Centraal en Perifeer Zenuwstelsel: Hypesthesie, vertigo, paresthesie.

Gastro-intestinaal: Melena, parodontitis.

Liver en Biliair systeem: SGPT verhoogd, SGOT verhoogd.

Metabolisme en voeding: Hyperurikemie, hypoglykemie, hyponatriëmie, verhoogde alkalinefosfatase, glycosurie, hypervolemie, diabetes mellitus, GGT verhoogd, gewichtsverlies,hyperkaliëmie, creatinine verhoogd.

Musculoskeletaal: Spierkrampen.

Platelet, bloeding, en stolling: Protrombine verlaagd, purpura, trombocytopenie.

Psychiatrisch: Somnolentie.

Reproductief, mannelijk: Impotentie.

Speciale zintuigen: Wazig zien.

Urinary System: Nierinsufficiëntie, albumineurie, hematurie.

Lefterventrikeldisfunctie na myocardinfarct

COREG is beoordeeld op veiligheid bij overlevenden van een acuut myocardinfarct met linkerventrikeldisfunctie in de CAPRICORN-trial waaraan 969 proefpersonen deelnamen dieCOREG kregen en 980 die placebo kregen. Ongeveer 75% van de proefpersonen kreeg COREG gedurende ten minste 6 maanden en 53% kreeg COREG gedurende ten minste 12 maanden. De proefpersonen werden gemiddeld 12,9 maanden en 12,8 maanden behandeld met respectievelijk COREG en placebo.

De meest voorkomende bijwerkingen die in de CAPRICORN-studie met COREG werden gemeld, kwamen overeen met het profiel van het geneesmiddel in de Amerikaanse hartfalenstudies en de COPERNICUS-studie. De enige extra bijwerkingen die in CAPRICORN werden gemeld bij meer dan 3% van de proefpersonen en die vaker voorkwamen bij carvedilol, waren dyspneu, anemie en longoedeem. De volgende bijwerkingen werden gemeld met een frequentie van meer dan 1% maar minder dan of gelijk aan 3% en vaker bij COREG: griepsyndroom, cerebrovasculair accident, perifere vasculaire aandoening, hypotonie, depressie, gastro-intestinale pijn, artritis en jicht. Het totale aantal stopzettingen als gevolg van bijwerkingen was in beide groepen vergelijkbaar. In deze database was de enige oorzaak van discontinuering groter dan 1% en vaker voorkomend bij carvedilol hypotensie (1,5% bij carvedilol, 0,2% bij placebo).

Hypertensie

COREG is geëvalueerd op veiligheid bij hypertensie bij meer dan 2.193 proefpersonen in Amerikaanse klinische onderzoeken en bij 2.976 proefpersonen in internationale klinische onderzoeken. Ongeveer 36% van de totale behandelde populatie kreeg COREG gedurende ten minste 6 maanden. De meeste tijdens de behandeling met COREG gemelde bijwerkingen waren van lichte tot matige ernst. In Amerikaanse gecontroleerde klinische onderzoeken waarin COREG in doses tot 50 mg (n = 1.142) rechtstreeks werden vergeleken met placebo (n = 462), stopte 4,9% van de patiënten die COREG kregen met de behandeling vanwege bijwerkingen, tegenover 5,2% van de placebo-patiënten. Hoewel er geen algemeen verschil was in het percentage gestopte patiënten, werd de behandeling in de carvedilolgroep vaker gestaakt vanwege posturale hypotensie (1% versus 0). De totale incidentie van bijwerkingen in Amerikaanse placebogecontroleerde onderzoeken nam toe met toenemende dosering van COREG. For individual adverse events this could only be distinguished for dizziness, which increased in frequency from 2% to 5% as total daily dose increased from 6.25 mg to 50 mg.

Table 2 shows adverse events in U.S. placebo-controlled clinical trials for hypertension that occurred with an incidence of greater than or equal to 1% regardless of causality and that were more frequent in drug-treated subjects than placebo-treated subjects.

Table 2. Adverse Events (%) Occurring in U.S. Placebo-Controlled Hypertension Trials (Incidence ≥1%, Regardless of Causality)a

Body System/ Adverse Event	COREG (n = 1,142)	Placebo (n = 462)
Cardiovascular
Bradycardia	2	–
Postural hypotension	2	–
Peripheral edema	1	–
Central Nervous System
Dizziness	6	5
Insomnia	2	1
Gastrointestinal
Diarrhea	2	1
Hematologic
Thrombocytopenia	1	–
Metabolic
Hypertriglyceridemia	1	–
a Shown are events with rate >1% rounded to nearest integer.

Dyspnea and fatigue were also reported in these trials, but the rates were equal or greater in subjects who received placebo.

De volgende bijwerkingen die hierboven niet zijn beschreven, werden gemeld als mogelijk of waarschijnlijk gerelateerd aan COREG in wereldwijde open of gecontroleerde onderzoeken met COREG bij proefpersonen met hypertensie of hartfalen.

Verschijnselen groter dan 0,1% tot kleiner dan of gelijk aan 1%

Cardiovasculair: Perifere ischemie, tachycardie.

Centraal en Perifeer Zenuwstelsel: Hypokinesie.

Gastro-intestinaal: Bilirubinemie, verhoogde leverenzymen (0,2% van de hypertensiepatiënten en 0,4% van de hartfalenpatiënten werd de therapie gestaakt wegens verhoging van de leverenzymen).

Psychiatrisch: Nervositeit, slaapstoornis, verergering van depressie, verminderde concentratie, abnormaal denken, paronirie, emotionele labiliteit.

Respiratoir systeem: Astma.

Reproductief, mannelijk: Verminderd libido.

Huid en aanhangsels: Pruritus, huiduitslag erythemateus, huiduitslag maculopapuleus, huiduitslag psoriaform, fotosensitiviteitsreactie.

Speciale Zintuigen: Tinnitus.

Urinary System: Mictiefrequentie verhoogd.

Autonoom Zenuwstelsel: Droge mond, zweten verhoogd.

Metabool en Nutritief: Hypokaliëmie, hypertriglyceridemie.

Hematologisch: Anemie, leukopenie.

De volgende voorvallen werden gemeld bij minder dan of gelijk aan 0.1% van de proefpersonen en zijn mogelijk belangrijk: volledig AV-blok, bundeltakblok, myocardischemie, cerebrovasculaire stoornis, convulsies, migraine, neuralgie, parese, anafylactoïde reactie, alopecia, exfoliativedermatitis, amnesie, gastro-intestinale bloeding, bronchospasme, longoedeem, verminderd gehoor, respiratoire alkalose, verhoogd BUN, verlaagd HDL, pancytopenie, en atypische lymfocyten.

Laboratoriumafwijkingen

Terugkeerbare verhogingen van serumtransaminasen (ALT of AST) zijn waargenomen tijdens behandeling met COREG. De percentages transaminasestijgingen (2 tot 3 maal de bovengrens van normaal) die tijdens gecontroleerd klinisch onderzoek zijn waargenomen, waren over het algemeen vergelijkbaar tussen personen die met COREG werden behandeld en personen die met placebo werden behandeld. Met COREG zijn echter transaminasestijgingen waargenomen, die werden bevestigd door rechallenge. In een langdurig placebogecontroleerd onderzoek bij ernstig hartfalen hadden met COREG behandelde proefpersonen lagere waarden voor levertransaminasen dan met placebo behandelde proefpersonen, mogelijk omdat de door COREG geïnduceerde verbetering van de hartfunctie leidde tot minder levercongestie en/of een verbeterde leverdoorbloeding.

COREG is niet in verband gebracht met klinisch significante veranderingen in serumkalium, totaal triglyceriden, totaal cholesterol, HDL-cholesterol, urinezuur, bloedureumstikstof, of creatinine. Er werden geen klinisch relevante veranderingen waargenomen in nuchtere serumglucose bij patiënten met hypertensie; nuchtere serumglucose werd niet geëvalueerd in de klinische onderzoeken naar hartfalen.

Postmarketingervaring

De volgende bijwerkingen zijn waargenomen tijdens post-goedkeuringsgebruik van COREG. Omdat deze reacties vrijwillig zijn gemeld uit een populatie van onzekere omvang, is het niet altijd mogelijk om hun frequentie betrouwbaar te schatten of een oorzakelijk verband met blootstelling aan het geneesmiddel vast te stellen.

Stoornissen van het bloed- en lymfestelsel

Aplastische anemie.

Stoornissen van het immuunsysteem

Hypersensitiviteit (bijv. anafylactische reacties, angio-oedeem, urticaria).

Renal And Urinary Disorders

Urinary incontinence.

Respiratory, Thoracic, And Mediastinal Disorders

Interstitial pneumonitis.

Skin And Subcutaneous Tissue Disorders

Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis, erythema multiforme.

Read the entire FDA prescribing information for Coreg (Carvedilol)